Рибавирин

Хронический гепатит С (в комбинации с интерфероном альфа‑2b или пэгинтерфероном альфа‑2b): у первичных больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа‑2b или пэгинтерфероном альфа‑2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа‑2b или пэгинтерфероном альфа‑2b; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа‑2b или пэгинтерфероном альфа‑2b.

Абсорбция: при пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно‑кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%.

Распределение: рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объем распределения (V_d) — 647–802 л. При курсовом приеме рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC — площадь под кривой «концентрация/время») при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.

Время достижения максимальной концентрации в плазме — от 1 до 1,5 часов.

Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови.

Средняя величина максимальной концентрации (С_max) в плазме: около 5 мкмоль на литр в конце 1 недели приема в дозе 200 мг каждые 8 часов и около 11 мкмоль на литр в конце 1 недели приема в дозе 400 мг каждые 8 часов.

Биотрансформация: рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно‑, ди‑ и трифосфата, которые затем метаболизируются в 1,2,4‑триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение: рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (T_1/2) после однократного приема дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приема Т_1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма с мочой. Только около 10% выводится с калом. В неизменном виде около 7% рибавирина выводится за 24 часа и около 10% — за 48 часов.

Фармакокинетика при особых клинических состояниях: При приеме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и С_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печеночной недостаточностью (А, В и С степени) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

В клетках превращается в моно- и трифосфат. Рибамидил−5'-монофосфат конкурентно ингибирует дегидрогеназу инозинмонофосфата и тормозит синтез вирусных ДНК и РНК.

При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (при ингаляциях системная абсорбция незначительна), биодоступность — 44–64% (эффект «первого прохождения» через печень), T_max — 1–1,5 ч. При в/в введении C_max достигается к концу инфузии. Связывание с белками крови незначительное. V_d — примерно 647–802 л. Распределяется в плазме, секретах дыхательных путей и эритроцитах. Период полураспределения при в/в введении — 0,2 ч. Большое количество активного метаболита — рибавиринтрифосфата — накапливается в эритроцитах, достигая постоянного уровня примерно через 4 дня. После длительного применения значительные концентрации могут быть обнаружены в спинномозговой жидкости (более 67% от таковых в плазме). Метаболизируется путем фосфорилирования с образованием моно-, ди- и трифосфатного (активный) метаболитов, метаболизируется также до 1,2,4-триазолкарбоксамида. При приеме внутрь однократной дозы T_1/2 из плазмы — 0,5–2 ч, из эритроцитов — 40 дней, конечный T_1/2 — 27–36 ч, при достижении C_ss (достигается к концу 4 нед) — примерно 151 ч. T_1/2 при в/в введении — 0,5–2 ч. Выводится почками  в форме метаболитов и в неизмененном виде. Выводится в основном почками, при приеме внутрь — примерно 7% в неизмененном виде в течение 24 ч, примерно 10% в неизмененном виде в течение 48 ч, при в/в введении — 19 и 24%, соответственно, а также с фекалиями (15%). Для метаболита 1,2,4-триазолкарбоксамида характерен также почечный путь выведения. Не выводится при гемодиализе. У больных с почечной недостаточностью AUC и C_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением клиренса, у больных с печеночной недостаточностью изменений фармакокинетических параметров не отмечено.

Лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон снижают биодоступность препарата (AUC уменьшается на 14%, не имеет клинического значения).

При совместном применении с интерфероном альфа‑2b или пэгинтерфероном альфа‑2b — синергизм действия.

Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ‑виремии и потребовать изменения схемы лечения.

Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития молочного ацидоза.

Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р₄₅₀.

Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Внутрь, не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи по 0,8–1,2 г в сутки в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначают интерферон альфа‑2b — подкожно, по 3 млн. ME 3 раза в неделю или пэгинтерферон альфа 2b — подкожно, 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела до 75 кг доза рибавирина — 1 г в сутки (0,4 г утром и 0,6 г вечером); выше 75 кг — 1,2 г в сутки (0,6 г утром и 0,6 г вечером). При комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2b при массе тела меньше 65 кг доза рибавирина — 0,8 г в сутки (0,4 г утром и 0,4 г вечером); 65–85 кг — 1 г в сутки (0,4 г утром и 0,6 г вечером); более 85 кг (0,6 г утром и 0,6 г вечером).

Длительность лечения — 24–48 недель; при этом для ранее не лечившихся больных — не менее 24 недель, у больных с вирусом генотипа 1–48 недель. У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве —не менее 6 мес до 1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

Возможно усиление выраженности побочного действия.

Лечение

Отмена препарата, симптоматическая терапия.

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, хроническая сердечная недостаточность IIb–III ст, инфаркт миокарда, почечная недостаточность (клиренс креатинина — менее 50 мл/мин), тяжелая анемия, печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); хроническая обструктивная болезнь легких, тромбоэмболия легочной артерии, хроническая сердечная недостаточность, заболевания щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикоз), нарушения свертываемости крови, тромбофлебит, миелодепрессия, гемоглобинопатия (в т.ч. талассемия, серповидно‑клеточная анемия), депрессия, склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе), пожилой возраст.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

По рецепту.

Следует учитывать тератогенность препарата, мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.

Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед, и далее регулярно.

В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4–8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу до 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить.

При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина.

Со стороны нервной системы:

Головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко — суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно‑сосудистой системы:

Снижение или повышение артериального давления, бради‑ или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения:

Гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайнередко — апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы:

Диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы:

Сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств:

Поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны опорно‑двигательного аппарата:

Артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы:

Приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции:

Кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие:

Выпадение волос, конъюнктивит, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия.

• B18.2 - Хронический вирусный гепатит C

Активное вещество:

Рибавирин - 0,2 мг.

Вспомогательные вещества: сахар молочный (лактоза), крахмал картофельный, метилцеллюлоза водорастворимая, магния стеарат.