Випидия

Фармакологическое действие

Фармакологическая группа:

Гипогликемическое средство – дипептидилпептидазы-4 ингибитор (ДПП-4).

Фармакодинамика:

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина HbA1с и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением средней максимальной концентрации (среднее ТСmax. ) в интервале от 1 до 2 часов с момента приема. Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема. AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17 %). AUC (0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC (0-24) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема

Распределение

После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30 %.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70 % алоглиптина выводится в неизмененном виде почками. После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M-I (< 1 % исходного вещества), и Nацетилированный алоглиптин, M-II (< 6 % исходного вещества). M-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина. Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4. Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1), третьего (ОАТ3) типов и почечные транспортеры органических катионов человека второго (ОСТ2) типа. Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (> 99 %) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема 14С-меченного алоглиптина 76 % общей радиоактивности было выведено почками и 13 % - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (Т1/2) составляет приблизительно 21 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степенью тяжести (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. Способ применения и дозы). Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. (Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7 % дозы удалялось из организма в течение 3-х часового 5 сеанса диализа. ) Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, необходима коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. Способ применения и дозы). Алоглиптин не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и Сmax. алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 % и 8 % соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы препарата при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, см. Способ применения и дозы).

Другие группы пациентов Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы препарата не требуется (см. Способ применения и дозы). Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась.

Беременность и кормление грудью

Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение препарата Випидия® во время беременности противопоказано. Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у людей. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Побочные явления

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: Очень частые: >1/10 Частые: > 1/100, <1/10 Нечастые: > 1/1000, < 1/100 Редкие: >1/10 000, < 1/1000 Очень редкие: > 1/10 000 Частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений) Нарушения со стороны нервной системы: часто-головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто-боль в эпигастральной области, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; частота не установлена-острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена-нарушение функции печени, в том числе печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто-зуд, сыпь; частота не установлена-эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, ангионевротический отек, крапивница

Инфекционные или паразитарные заболевания: часто-инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота не установлена-реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

Особые указания

Применение с другими гипогликемическими препаратами

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с препаратом Випидия® (см. Способ применения и дозы).

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность применения препарата Випидия® в комбинации с ингибиторами натрий-зависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами глюкагоноподобного пептида и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Почечная недостаточность

Т.к. пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести требуется проводить коррекцию дозы препарата Випидия®, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в течение лечения (см. Способ применения и дозы). Опыт применения алоглиптина у пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Препарат Випидия® не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа (см. Способ применения и дозы). Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випидия® прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием препарат не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата Випидия® у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность

Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Випидия® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к алоглиптину или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III-IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью- Йоркской кардиологической ассоциации); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении; тяжелая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания - в связи с отсутствием клинических данных по применению; детский возраст до 18 лет - в связи с отсутствием клинических данных по применению.

C осторожностью Острый панкреатит в анамнезе (см. Особые указания). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. Особые указания). В комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином (см. Особые указания). Прием трехкомпонентной комбинации препарата Випидия® с метформином и тиазолидиндионом (см. Особые указания).

Дозировка

25 мг

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450. В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2С8/9), флюконазол (ингибитор CYP2С9), кетоконазол (ингибитор CYP3А4), циклоспорин (ингибитор p-гликопротеина), ингибитор а-гликозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP 450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с изоформами CYP 450 не ожидается и выявлено не было. В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами р-гликопротеина. В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1А2, CYP3А4, CYP2D6, CYP2С9, р-гликопротеин и ОСТ2. Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или Международное нормализованное отношение (МНО) у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином. Прием алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором альфа-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) 10 не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Передозировка

Максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали. При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7 % дозы удалялось из организма в течение 3 часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Активное вещество:

1 таблетка 12,5 мг содержит: алоглиптина бензоат 17 мг (в пересчете на алоглиптин 12,5 мг). 1 таблетка 25 мг содержит: алоглиптина бензоат 34 мг (в пересчете на алоглиптин 25 мг).

Вспомогательные вещества:

1 таблетка 12,5 мг содержит: Ядро: маннитол 96,7 мг, целлюлоза микрокристаллическая 22,5 мг, гипролоза 4,5 мг, кроскармеллоза натрия 7,5 мг, магния стеарат 1,8 мг. Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 5,34 мг, титана диоксид 0,6 мг, краситель железа оксид желтый 0,06 мг, макрогол-8000 cледовые количества, чернила серые F1 cледовые количества. 1 таблетка 25 мг содержит: Ядро: маннитол 79,7 мг, целлюлоза микрокристаллическая 22,5 мг, гипролоза 4,5 мг, кроскармеллоза натрия 7,5 мг, магния стеарат 1,8 мг. Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 5,34 мг, титана диоксид 0,6 мг, краситель железа оксид красный 0,06 мг, макрогол-8000 следовые количества, чернила серые F1 следовые количества

Чернила серые F1 содержат: шеллак 26 %, краситель железа оксид черный 10%, этанол 26 %, бутанол 38 %.

Описание:

Дозировка 12,5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с нанесенными чернилами надписями «ТАК» и «ALG-12.5» на одной стороне.

Дозировка 25 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с нанесенными чернилами надписями «ТАК» и «ALG-25» на одной стороне.

Форма выпуска:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг и 25 мг. По 14 таблеток в Ал/Ал блистер, по 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза препарата Випидия® составляет 25 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином. Препарат Випидия® может приниматься независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой. В случае если пациент пропустил прием препарата Випидия®, он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Випидия® в один и тот же день. При назначении препарата Випидия® в дополнение к метформину или тиазолидиндиону дозу последних препаратов следует оставить без изменения. При комбинировании препарата Випидия® с производным сульфонилмочевины или инсулином дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии. В связи с риском развития гипогликемии следует соблюдать осторожность при назначении трехкомпонентной комбинации препарата Випидия® с метформином и тиазолидиндионом. В случае развития гипогликемии возможно рассмотреть уменьшение дозы метформина или тиазолидиндиона. Эффективность и безопасность алоглиптина при приеме в тройной комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины окончательно не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >50 до <80 мл/мин) коррекции дозы препарата Випидия® не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина от >30 до <50 мл/мин) доза препарата Випидия® составляет 12,5 мг один раз в сутки. Алоглиптин не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе (клиренс креатинина от

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы препарата Випидия® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлда- Пью). Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью), поэтому он не должен применяться у данной группы пациентов.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата Випидия® у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.