Диован 80 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 28 шт на Алтае

Взрослые:

-        артериальная гипертензия;

-        хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию одним или несколькими препаратами из следующих фармакотерапевтических групп: диуретиками, сердечными гликозидами, а также ингибиторами АПФ или бета‑адреноблокаторами. Применение каждого из перечисленных препаратов не является обязательным. Оценка состояния пациентов с ХСН должна включать оценку функции почек;

-        для повышения выживаемости пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда, осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка, при наличии стабильных показателей гемодинамики.

Дети и подростки:

-        артериальная гипертензия у детей и подростков от 6 до 18 лет.

Всасывание

После приема препарата внутрь максимальная концентрация (C_max) валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 часов. Средняя абсолютная биодоступность 23%. При применении валсартана с пищей площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8‑го часа после приема препарата, концентрация валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (V_d) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие выраженного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой внутрь дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Валсартан выводится двухфазно: α‑фаза с периодом полувыведения (T_1/2α) менее 1 часа и β‑фаза с T_1/2β — около 9 часов. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с ХСН

У данной категории пациентов время достижения C_max и T_1/2 сходны с таковыми у здоровых добровольцев. Повышение AUC и C_max прямо пропорционально увеличению дозы препарата (с 40 мг до 160 мг 2 раза). Фактор кумуляции составляет в среднем 1,7. При приеме внутрь клиренс валсартана составил приблизительно 4,5 л/час. Возраст пациентов с ХСН не оказывал влияния на клиренс валсартана.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

У некоторых пациентов в возрасте старше 65 лет системная биодоступность валсартана выше таковой у пациентов молодого возраста, однако, не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушениями функции почек

Корреляция между функцией почек и системной биодоступностью валсартана отсутствует. У пациентов с нарушениями функции почек и клиренсом креатинина (КК) более 10 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. В настоящее время не имеется данных о применении у пациентов, находящихся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени отмечается повышение биодоступности (AUC) валсартана в два раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты от 6 до 18 лет

Фармакокинетические свойства валсартана у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет не отличаются от фармакокинетических свойств валсартана у пациентов старше 18 лет.

Механизм действия

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным агентом РААС, его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и реабсорбцию натрия в почках. Валсартан блокирует сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецепторами AT₁ во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Его действие, таким образом, не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Во многих тканях обнаружены также рецепторы AT₂, но их связь с сердечно-сосудистым гомеостазом не установлена. Валсартан имеет гораздо большее сродство (примерно в 20000 раз) к рецепторам AT₁, чем к рецепторам AT₂. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме после блокады рецепторов AT₁ валсартаном могут стимулировать незаблокированные рецепторы AT₂. Основной метаболит валсартана не имеет существенной активности, его сродство к рецепторам AT₁ примерно в 200 раз меньше, чем валсартана.

Блокада РААС ингибиторами АПФ, ингибирующими биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении гипертензии. Ингибиторы АПФ, кроме того, ингибируют деградацию брадикинина, реакцию, также катализируемую АПФ. Поскольку валсартан не ингибирует АПФ (кининаза II), он не влияет на реакцию на брадикинин. Пока неизвестно, имеет ли это различие клиническое значение. Валсартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций ССС.

Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но повышенная в результате активность ренина плазмы и уровни циркулирующего ангиотензина II не препятствуют эффекту валсартана на АД.

Фармакодинамика

Валсартан подавляет прессорный эффект инфузий ангиотензина II. Пероральная доза 80 мг подавляет прессорный эффект примерно на 80% на пике, при этом ингибирование примерно на 30% сохраняется в течение 24 ч. Информация о влиянии бóльших доз отсутствует.

Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II вызывает 2–3-кратное повышение уровня ренина в плазме и, как следствие, повышение концентрации ангиотензина II в плазме у пациентов с гипертензией. После приема валсартана наблюдалось минимальное снижение уровня альдостерона в плазме и очень небольшое влияние на уровень калия в сыворотке.

В исследованиях множественных доз у пациентов с гипертензией со стабильной почечной недостаточностью и пациентов с реноваскулярной гипертензией валсартан не оказывал клинически значимого влияния на СКФ, фракцию фильтрации, клиренс креатинина или почечный плазмоток.

В исследованиях множественных доз у пациентов с гипертензией валсартан не оказывал заметного влияния на уровни общего Хс, триглицеридов натощак, глюкозы в сыворотке натощак или мочевой кислоты.

Фармакокинетика

C_max валсартана в плазме крови достигается через 2–4 ч после приема. Валсартан демонстрирует биэкспоненциальную кинетику распада после в/в введения со средним Т_1/2 около 6 ч. Абсолютная биодоступность — около 25% (от 10 до 35%). Биодоступность в виде суспензии в 1,6 раза больше, чем в виде таблеток. При приеме в виде таблеток пища снижает экспозицию (измеренную по AUC) валсартана примерно на 40% и C_max в плазме примерно на 50%. Значения AUC и C_max валсартана увеличиваются приблизительно линейно с увеличением дозы в пределах клинического диапазона доз. Валсартан не кумулирует в плазме крови после многократного применения.

Метаболизм и выведение

Валсартан при приеме внутрь в виде раствора преимущественно выводится с фекалиями (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). Выведение осуществляется в основном в неизмененном виде, только около 20% дозы — в виде метаболитов. Основным метаболитом, составляющим около 9% дозы, является валерил-4-гидроксивалсартан. Исследования метаболизма in vitro с участием рекомбинантных изоферментов CYP цитохрома Р450 показали, что за образование валерил-4-гидроксивалсартана отвечает изофермент CYP2C9. Валсартан не ингибирует изоферменты CYP цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях. Взаимодействие, опосредованное CYP 450, валсартана и ЛС, принимаемых одновременно, маловероятно из-за низкой степени метаболизма.

После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса).

Распределение

V_d валсартана после в/в введения в равновесном состоянии небольшой (17 л), что указывает на то, что валсартан не распределяется в тканях широко. Связывание валсартана с белками сыворотки крови высокое (95%), в основном с альбумином сыворотки.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Педиатрические пациенты. В исследовании у педиатрических пациентов с гипертензией (n=26, от 1 года до 16 лет), получавших однократные дозы суспензии валсартана (в среднем от 0,9 до 2 мг/кг), значения клиренса (л/ч/кг) валсартана у детей были сходными с таковыми у взрослых.

Гериатрические пациенты. Экспозиция валсартана (измеренная по AUC) у пожилых людей выше на 70%, а Т_1/2 больше на 35%, чем у молодых. Корректировка дозы не требуется.

Пол. Фармакокинетика валсартана существенно не различается у мужчин и женщин.

Сердечная недостаточность. Среднее время достижения C_max и Т_1/2 валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью схожи с теми, которые наблюдаются у здоровых добровольцев. Значения AUC и C_max валсартана линейно увеличиваются и почти пропорциональны увеличению дозы в пределах клинического диапазона доз (от 40 до 160 мг 2 раза в день). Средний коэффициент кумуляции составляет около 1,7. Кажущийся клиренс валсартана после перорального приема составляет примерно 4,5 л/ч. Возраст не влияет на кажущийся клиренс у пациентов с сердечной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Нет очевидной корреляции между функцией почек (измеренной по клиренсу креатинина) и экспозицией валсартана (измеренной по AUC) у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Следовательно, коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести. Исследования у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <10 мл/мин) не проводили. Валсартан не выводится из плазмы при гемодиализе. При тяжелой почечной недостаточности необходимо соблюдать осторожность при дозировании валсартана.

Печеночная недостаточность. В среднем у пациентов с хроническим заболеванием печени от легкой до умеренной степени экспозиция валсартана (оцененная по значениям AUC) вдвое выше по сравнению с экспозицией у здоровых добровольцев (с учетом возраста, пола и массы тела). Как правило, у пациентов с заболеванием печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Следует проявлять осторожность у пациентов с заболеванием печени.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено доказательств канцерогенности при приеме валсартана с пищей в дозах до 160 и 200 мг/кг/сут у мышей и крыс соответственно в период до 2 лет. Эти дозы для мышей и крыс примерно в 2,6 и 6 раз соответственно превышают МРДЧ из расчета на мг/м² (в расчетах принимается пероральная доза 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг).

В исследовании мутагенности не выявлено каких-либо эффектов, связанных с валсартаном, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом. Эти анализы включали тесты на бактериальную мутагенность с Salmonella (Ames) и E.coli; тест генных мутаций на клетках китайского хомячка линии V79; цитогенетический тест на клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест у крыс.

Валсартан не оказывал неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает МРДЧ из расчета мг/м² (в расчетах принимается пероральная доза 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг).

Фармакологияи токсикологияуживотных

Исследования репродуктивной токсикологии

При пероральном применении валсартана в дозах до 600 мг/кг/сут у беременных мышей и крыс и в дозах до 10 мг/кг/сут у крольчих тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако в исследованиях, в которых беременные крысы получали валсартан в пероральных дозах 600 мг/кг/сут, токсичных для матери (снижение прибавки массы тела и потребления пищи), во время органогенеза или поздних сроков беременности и лактации, наблюдались значительное снижение массы тела плодов, массы тела детенышей при рождении, выживаемости детенышей и небольшие задержки этапов развития. У крольчих фетотоксичность (т.е. резорбция, потеря помета, выкидыши и низкая масса тела), ассоциированные с материнской токсичностью (смертностью), наблюдалась при дозах 5 и 10 мг/кг/сут. Не наблюдалось побочных эффектов при дозах 600, 200 и 2 мг/кг/сут у мышей, крыс и кроликов, что составляет 9, 6 и 0,1 МРДЧ соответственно из расчета на мг/м². В расчетах принимается пероральная доза 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг.

Клинические исследования

Гипертензия

Гипертензия у взрослых

Антигипертензивный эффект валсартана был продемонстрирован в основном в 7 плацебо- контролируемых испытаниях продолжительностью от 4 до 12 нед (1 — у пациентов старше 65 лет) при применении в дозах от 10 до 320 мг/сут у пациентов с исходным дАД 95–115 мм рт. ст. Исследования позволили сравнить режимы приема 160 мг/сут 1 раз в день и 2 раза в день; сравнить максимальный и минимальный эффект; сравнить (в объединенных данных) ответ в зависимости от пола, возраста и расы; и оценить дополнительные эффекты гидрохлоротиазида.

Применение валсартана у пациентов с эссенциальной гипертензией приводит к значительному снижению сАД и дАД в положении сидя, лежа и стоя, обычно с незначительными ортостатическими реакциями или без них.

У большинства пациентов после приема однократной пероральной дозы начало антигипертензивного действия наблюдается примерно в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в течение 6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч после приема, но наблюдается снижение по сравнению с максимальным эффектом при более низких дозах (40 мг), предположительно отражающее утрату ингибирования действия ангиотензина II. Однако при более высоких дозах (160 мг) разница в максимальном и минимальном эффекте незначительна. При повторных приемах снижение АД при любой дозе в основном наблюдается в течение 2 нед, а максимальное снижение обычно достигается через 4 нед. В долгосрочных исследованиях (без контроля плацебо) эффект валсартана поддерживался до 2 лет. Антигипертензивный эффект не зависит от возраста, пола или расы. Вывод относительно расы основан на объединенных данных и должен рассматриваться с осторожностью, потому что антигипертензивные ЛС, влияющие на РААС (такие как ингибиторы АПФ и АРА II), как правило, менее эффективны при низком уровне активности ренина плазмы (часто у чернокожих), чем при высокой активности ренина плазмы (часто у белокожих). В объединенных рандомизированных контролируемых испытаниях валсартана, в которых участвовали в общей сложности 140 чернокожих и 830 белокожих пациентов, валсартан и ингибитор АПФ в качестве контроля были, по крайней мере, столь же эффективны у чернокожих, как и у белокожих. Объяснение этого отличия от предыдущих результатов неясно.

Резкая отмена валсартана не была ассоциирована с быстрым повышением АД.

При применении валсартана и диуретиков тиазидного ряда отмечается аддитивный гипотензивный эффект.

В 7 исследований монотерапии валсартаном было включено более 2000 пациентов, рандомизированных для получения различных доз валсартана, и около 800 пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Минимальный эффект при дозах ниже 80 мг не всегда отличался от наблюдаемого при приеме плацебо, но дозы 80, 160 и 320 мг вызывали дозозависимое снижение сАД и дАД с отличием от плацебо примерно на 6–9/3–5 мм рт. ст. при дозах от 80 до 160 мг и 9/6 мм рт. ст. при дозе 320 мг. В контролируемом исследовании добавление гидрохлоротиазида к валсартану в дозе 80 мг приводило к дополнительному снижению сАД и дАД примерно на 6/3 и 12/5 мм рт.ст. для доз гидрохлоротиазида 12,5 и 25 мг соответственно по сравнению с приемом только валсартана в дозе 80 мг.

У пациентов с неадекватным контролем АД при дозе 80 мг 1 раз в сутки дозу титровали до 160 мг 1 раз в сутки или 80 мг 2 раза в сутки, что привело к сопоставимому ответу в обеих группах.

В контролируемых исследованиях антигипертензивный эффект валсартана в дозе 80 мг 1 раз в сутки был аналогичен эффекту эналаприла в дозе 20 мг 1 раз в сутки или лизиноприла в дозе 10 мг 1 раз в сутки.

Нет испытаний валсартана, демонстрирующих снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гипертензией, но по крайней мере один фармакологически подобный препарат продемонстрировал такие преимущества.

В контролируемых исследованиях практически не наблюдалось изменений ЧСС у пациентов, получавших валсартан.

Гипертензия у педиатрических пациентов

Антигипертензивные эффекты валсартана оценивали в двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях.

В клиническом исследовании с участием 261 педиатрического пациента с гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела <35 кг получали 10, 40 или 80 мг валсартана в сутки (низкие, средние и высокие дозы), а пациенты с массой тела ≥35 кг — 20, 80 и 160 мг валсартана в сутки (низкие, средние и высокие дозы). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей, а также эссенциальная гипертензия с ожирением или без него были наиболее частыми первопричинами гипертензии у детей, включенных в это исследование. По истечении 2 нед валсартан дозозависимо снижал как сАД, так и дАД. В целом три уровня доз валсартана (низкий, средний и высокий) значимо снижали сАД на −8, −10, −12 мм рт. ст. от исходного уровня соответственно. Пациенты были повторно рандомизированы для продолжения приема той же дозы валсартана или были переведены на прием плацебо. У пациентов, которые продолжали получать средние и высокие дозы валсартана, минимальное сАД было на −4 и −7 мм рт. ст. ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших низкую дозу валсартана, минимальное сАД было таким же, как у пациентов, получавших плацебо. В целом дозозависимый антигипертензивный эффект валсартана был стойким во всех демографических подгруппах.

В клиническом исследовании с участием 90 педиатрических пациентов с гипертензией в возрасте от 1 до 5 лет с аналогичным дизайном исследования были получены некоторые доказательства эффективности, но результаты безопасности, для которых нельзя было исключить связь с лечением, не позволяют дать рекомендации по применению в этой возрастной группе (см. «Побочные действия»).

Сердечная недостаточность

Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) было многонациональным двойным слепым исследованием, в котором участвовали 5010 пациентов с сердечной недостаточностью II (62%)–IV (2%) классов по классификации NYHA и ФВЛЖ <40%, получавших исходную терапию, выбранную им врачами. Пациенты были рандомизированы в группы плацебо или валсартана (с титрованием дозы от 40 мг 2 раза в день до максимальной переносимой дозы или 160 мг 2 раза в день) и наблюдались в среднем около 2 лет. Хотя основной целью Val-HeFT было изучение эффекта валсартана при добавлении к ингибитору АПФ, около 7% пациентов не получали ингибитор АПФ. Другая традиционная терапия включала диуретики (86%), дигоксин (67%) и бета-адреноблокаторы (36%). В исследованной популяции 80% составляли мужчины, 46% пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 89% — европеоиды. В конце исследования у пациентов в группе, получавшей валсартан, сАД было на 4 мм рт. ст., а дАД — на 2 мм рт. ст. ниже, чем в группе плацебо. Две первичные конечные точки, которые были определены как время до первого события, включали смертность от всех причин и заболеваемость, связанную с сердечной недостаточностью, последняя определялась как смертность от всех причин, внезапная смерть при реанимации, госпитализация по поводу сердечной недостаточности и необходимость в/в введения ЛС с инотропным или сосудорасширяющим действием не менее 4 ч. Эти результаты приведены в следующей таблице.

Таблица 1

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствуют клинически значимые взаимодействия со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, глибенкламидом.

Двойная блокада РААС при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая препарат Диован^®, с другими средствами, оказывающими влияние на РААС, связано с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек по сравнению с монотерапией. Рекомендуется проводить контроль артериального давления, функции почек и содержания электролитов у пациентов, принимающих препарат Диован^® и другие лекарственные средства, оказывающие влияние на РААС.

У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Рекомендовано с осторожностью применять валсартан одновременно с другими препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов данной категории, т. к. это может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Следует проводить регулярный контроль функции почек и содержания калия в сыворотке крови у пациентов данной группы.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При применении валсартана одновременно с НПВП (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы‑2) возможно уменьшение его антигипертензивного действия. При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВП возможно ухудшение функции почек и увеличение содержания калия в плазме крови. При необходимости одновременного применения валсартана и НПВП, до начала лечения необходимо провести оценку функции почек и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

Белки-переносчики

По результатам исследования in vitro на культурах печени валсартан является субстратом для белков‑переносчиков OATP1B1 и MRP2. Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка‑переносчика OATP1B1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка‑переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC).

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений, поэтому рекомендуется проводить контроль содержания лития в сыворотке крови. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с препаратом Диован^® и диуретиками.

Лекарственные препараты, которые могут привести к увеличению содержания калия в плазме крови

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (в т. ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия, солей, содержащих калий, а также других препаратов, способных увеличивать содержание калия (например, гепарин и т. д.), может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови и у пациентов с сердечной недостаточностью к увеличению концентрации креатинина сыворотки крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

Таблетки принимать внутрь, не разжевывая, вне зависимости от приема пищи, запивая водой. Риска на одной стороне таблетки 80 мг или 160 мг предназначена только для разламывания таблетки для облегчения проглатывания, а не для деления таблетки на равные дозы.

Взрослые

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг или 160 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от расовой принадлежности, возраста и пола пациента. Антигипертензивный эффект отмечается в первые 2 недели лечения; максимальный эффект развивается через 4 недели. Тем пациентам, у которых не удается достичь адекватного терапевтического ответа, суточная доза валсартана может быть увеличена до 320 мг или могут быть добавлены диуретические средства.

Диован^® может также применяться с другими антигипертензивными препаратами.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза валсартана составляет 40 мг 2 раза в сутки. Увеличение дозы до 80 мг и 160 мг 2 раза в сутки должно проводиться до максимальной дозы, переносимой пациентом. При этом может потребоваться снижение дозы одновременно принимаемых диуретиков. Максимальная суточная доза составляет 320 мг в 2 приема.

Оценка состояния пациентов с ХСН должна включать оценку функции почек.

Для повышения выживаемости пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда

Лечение следует начинать в течение 12 ч после перенесенного инфаркта миокарда. Начальная доза валсартана составляет 20 мг 2 раза в сутки. Повышение дозы проводится методом титрования (40 мг, 80 мг, 160 мг 2 раза в сутки) в течение нескольких последующих недель, до достижения целевой дозы 160 мг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 320 мг в 2 приема. Как правило, рекомендуется увеличение дозы до 80 мг 2 раза в сутки к концу второй недели лечения. Достижение максимальной целевой дозы по 160 мг 2 раза в сутки рекомендуется к концу третьего месяца терапии препаратом Диован^®. Увеличение дозы зависит от переносимости препарата Диован^® в период титрования.

В случае развития артериальной гипотензии, сопровождающейся клиническими проявлениями, или нарушений функции почек следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Оценка состояния пациентов в период после перенесенного инфаркта миокарда должна включать оценку функции почек.

Дети и подростки

Артериальная гипертензия

Хроническая сердечная недостаточность и перенесенный острый инфаркт миокарда

Диован^® не рекомендован для лечения ХСН и перенесенного острого инфаркта миокарда у пациентов младше 18 лет.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

У пожилых пациентов коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы препарата не требуется. В настоящее время нет данных о применении препарата у пациентов с КК менее 10 мл/мин.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза препарат следует применять с осторожностью, суточная доза не должна превышать 80 мг.

При передозировке препарата Диован^® основным проявлением является выраженное снижение АД, которое может привести к угнетению сознания, коллапсу и/или шоку.

Лечение

Симптоматическое, характер которого зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов.

При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженного снижения АД в качестве терапии необходимо внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, объема циркулирующей крови (ОЦК) и количества выделяемой мочи.

-        Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

-        беременность, период грудного вскармливания;

-        тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью), билиарный цирроз и холестаз;

-        возраст до 6 лет — по показанию артериальная гипертензия, до 18 лет — по другим показаниям;

-        одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек средней и тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м²);

-        одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) или ингибиторами АПФ.

Принимать с осторожностью при двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, первичном гиперальдостеронизме, при соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли; при состояниях, сопровождающихся дефицитом натрия в организме и/или снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота); у пациентов с КК менее 10 мл/мин, у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет и КК менее 30 мл/мин, в том числе находящихся на гемодиализе, с легкими и умеренными нарушениями функции печени билиарного и небилиарного генеза без явлений холестаза (≤9 баллов по шкале Чайлд‑Пью); у пациентов с ХСН III–IV функционального класса (по NYHA), функция почек которых зависит от состояния РААС, митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, а также у пациентов после трансплантации почки.

С осторожностью осуществлять одновременное применение АРА II, включая Диован^®, с другими средствами, ингибирующими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), такими как ингибиторы АПФ или алискирен.

Беременность

Резюме рисков. Как и для любого другого препарата, оказывающего влияние на РААС, применение препарата Диован^® противопоказано при беременности. Учитывая механизм действия АРА II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что применение ингибиторов АПФ (класс специфичных лекарственных средств, действующих на РААС) во II и III триместре беременности приводит к поражению и гибели плода. По данным ретроспективного анализа применение ингибиторов АПФ в I триместре беременности ассоциируется с потенциальным риском возникновения пороков развития плода. При непреднамеренном приеме валсартана при беременности описаны случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных.

В случае если беременность диагностирована в период лечения препаратом Диован^®, препарат следует отменить как можно раньше.

Клинические аспекты

Материнский и/или эмбриофетальный риск, ассоциированный с заболеванием. Артериальная гипертензия при беременности увеличивает риск развития преэклампсии, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, а также осложнений в родах (например, необходимость кесарева сечения, развитие послеродового кровотечения). При артериальной гипертензии увеличивается риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной гибели плода.

Риск со стороны плода/новорожденного. Маловодие у беременных, принимающих препараты, влияющие на РААС во II и III триместре, может приводить к ухудшению функции почек плода, что в результате приводит к анурии и почечной недостаточности, гипоплазии легких плода, деформации скелета плода, включая гипоплазию костей черепа, артериальной гипотензии и гибели плода.

При непреднамеренном приеме препаратов АРА во время беременности следует рассмотреть вопрос о необходимости соответствующего мониторинга состояния плода.

Новорожденных, матери которых получали терапию АРА, следует тщательно наблюдать относительно развития артериальной гипотензии.

Валсартан

При изучении эмбриофетального развития у мышей, кроликов и крыс наблюдалась фетотоксичность, которая ассоциировалась с материнской токсичностью у крыс при применении валсартана в суточной дозе 600 мг/кг в сутки, что приблизительно в 18 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг), и кроликов при применении валсартана в суточной дозе 10 мг/кг, что приблизительно в 0,6 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг). Не отмечено явлений материнской токсичности или фетотоксичности при применении у мышей в суточных дозах до 600 мг/кг, что приблизительно в 9 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли валсартан в грудное молоко. В доклинических исследованиях показано, что валсартан выделяется с молоком лактирующих крыс. Применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.

Пациентки и пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Как и любой другой препарат, оказывающий прямое действие на РААС, препарат Диован^® не следует применять у женщин, планирующих беременность. При выборе любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать пациентку с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске применения препарата во время беременности.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата на фертильность человека. При исследовании на животных не наблюдалось эффектов воздействия валсартана на фертильность.

Отпускают по рецепту.

Пациенты с нарушением функции почек

Следует избегать одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая Диован^®, или ингибиторов АПФ с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

Гиперкалиемия

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Трансплантация почки

Данных по безопасности применения препарата Диован^® у пациентов, перенесших трансплантацию почки, нет.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК

У пациентов с выраженным дефицитом в организме натрия и/или сниженным ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения препаратом может развиваться артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. Перед началом лечения препаратом Диован^® следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или восполнить ОЦК, в том числе, путем уменьшения дозы диуретика.

В случае возникновения выраженного снижения АД пациента следует уложить, приподняв нижние конечности, при необходимости провести в/в инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Диован^® может быть продолжено.

Стеноз почечной артерии

Применение препарата коротким курсом у пациентов с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза артерии единственной почки, не приводит к сколько‑нибудь существенному изменению показателей почечной гемодинамики, концентрации креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на РААС, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, в качестве меры предосторожности рекомендуется контроль этих показателей.

Первичный гиперальдостеронизм

Препарат неэффективен для лечения артериальной гипертензии у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку у данной категории пациентов не отмечается активация РААС.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

У пациентов с ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда, начинающих лечение препаратом Диован^®, часто отмечается некоторое снижение АД, в связи с чем, рекомендуется контроль АД в начале терапии. При условии соблюдения рекомендаций по режиму дозирования обычно не возникает необходимости отмены препарата Диован^® по причине артериальной гипотензии. Оценка состояния пациентов с ХСН должна включать оценку функции почек.

Вследствие ингибирования РААС у некоторых пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с ХСН III–IV функционального класса по классификации NYHA, функция почек которых зависит от состояния РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и в редких случаях развитием острой почечной недостаточности и/или летальным исходом. Поэтому у данных категорий пациентов перед применением препарата Диован^®, а также периодически во время лечения препаратом, необходимо проводить оценку функции почек.

Комбинированная терапия при артериальной гипертензии

При артериальной гипертензии препарат Диован^® может применяться в монотерапии, а также совместно с другими гипотензивными средствами, в частности, с диуретиками.

Комбинированная терапия в период после перенесенного инфаркта миокарда

Возможно применение препарата Диован^® в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми после перенесенного инфаркта миокарда, а именно тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства, бета‑адреноблокаторами и ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы. У данной категории пациентов не рекомендуется применять препарат Диован^® одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку данная комбинированная терапия не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности по любой причине.

Комбинированная терапия при ХСН

При ХСН препарат Диован^® может применяться как в монотерапии, так и одновременно с другими средствами — диуретиками, сердечными гликозидами, а также ингибиторами АПФ или бета‑адреноблокаторами.

У данной категории пациентов не рекомендуется применение тройной комбинированной терапии ингибитором АПФ, бета‑адреноблокатором и препаратом Диован^®.

Ангионевротический отек, включая отек Квинке

Ангионевротический отек, в том числе отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или отек языка, встречался у пациентов, получавших валсартан, у некоторых из этих пациентов ранее возникал ангионевротический отек на фоне приема других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Прием препарата Диован^® в случае развития ангионевротического отека должен быть немедленно отменен, возобновление приема препарата Диован^® запрещено.

Нарушения функции печени

Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Диован^® у пациентов с заболеваниями печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчевыводящих путей), сопровождающихся нарушениями функции печени.

Пациенты с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (митральный стеноз, аортальный стеноз или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия)

Следует проявлять особую осторожность при применении препарата Диован^® у пациентов, страдающих аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек средней и тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Двойная блокада РААС посредством одновременного применения ингибитора АПФ, АРА II или алискирена не рекомендована в общей популяции. Однако, в том случае, если комбинированная терапия указанными препаратами является абсолютно необходимой, такое применение должно осуществляться под тщательным наблюдением врача, с частым контролем показателей АД, функции почек, а также содержания электролитов плазмы крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Поскольку на фоне терапии препаратом возможно развитие таких нежелательных явлений как головокружение или обморок, пациентам, принимающим препарат Диован^®, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности.

У пациентов с артериальной гипертензией в контролируемых клинических исследованиях частота нежелательных явлений была сравнима с плацебо. Отсутствуют данные о зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения, а также пола, возраста или расовой принадлежности.

Профиль безопасности препарата Диован^® у пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 18 лет не отличается от профиля безопасности валсартана у взрослых пациентов.

Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались в ходе клинических исследований, а также при применении препарата в клинической практике.

Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100, <1/10), «нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000), «очень редко» (<1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.

Для всех нежелательных явлений, выявленных в клинической практике и при анализе лабораторных показателей (частоту развития которых установить невозможно) использовалась градация «частота неизвестна».

Пациенты с артериальной гипертензией

Также в ходе клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие нежелательные явления, причинно-следственная связь которых с приемом препарата не установлена: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, бессонница, снижение либидо, тошнота, периферические отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Пациенты, получающие препарат Диовая^® после перенесенного острого инфаркта миокарда и/или при ХСН

* Отмечается повышение концентрации калия в сыворотке крови (частота неизвестна) по результатам постмаркетинговых исследований.

Также в ходе клинических исследований у пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда и/или при ХСН наблюдались следующие нежелательные явления, причинно-следственная связь которых с приемом препарата не установлена: артралгия, боль в животе, боль в спине, астения, бессонница, снижение либидо, нейтропения, периферические отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

• I10 - Эссенциальная [первичная] гипертензия
• I15 - Вторичная гипертензия
• I21.9 - Острый инфаркт миокарда неуточненный
• I50.0 - Застойная сердечная недостаточность
• I50.1 - Левожелудочковая недостаточность
• I50.9 - Сердечная недостаточность неуточненная