Ервой 5 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий 10,7 мл 1 шт

Препарат Ервой^® в виде монотерапии:

Неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов и детей с 12 лет и старше.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом:

Неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов.

Фармакокинетику ипилимумаба изучали у пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб в дозах от 0,3 до 10 мг/кг каждые 3 недели, совокупно — 4 дозы. Установлено, что в изученном диапазоне доз максимальная и минимальная концентрации (С_макс., и С_мин., соответственно), а также площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1,5 и менее. Равновесная концентрация ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-ей дозы. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный период полувыведения составил 15,4 суток (34,4%); средний системный клиренс — 16,8 мл/ч (38,1%); средний объем распределения при равновесной концентрации — 7,47 л (10,1%). При введении в дозе 3 мг/кг средняя минимальная равновесная концентрация ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19,4 мкг/мл (74,6%). Площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) у детей 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата.

Клиренс ипилимумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, а также при повышении активности лактатдегидрогеназы; однако коррекции дозы в этих случаях не требуется. Клиренс не зависит от возраста и пола пациента, функции печени, функции почек, статуса физической активности пациента, статуса HLA-A2*0201, а также от предшествующей противоопухолевой терапии. Среднее геометрическое значение клиренса у детей 12 лет и старше составляло 8,72 мл/ч.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При применении ипилимумаба в дозе 3 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 1 мг/кг, ниволумаб не оказывал влияния на клиренс ипилимумаба. При применении в комбинации, в присутствии антител к ипилимумабу, клиренс ипилимумаба не изменялся.

Фармакодинамика

Связывается с цитотоксическим Т-лимфоцитассоциированным антигеном 4 (CTLA- 4).

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4, блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хелперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хелперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетику ипилимумаба изучали у пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб в дозах от 0,3 до 10 мг/кг каждые 3 нед, совокупно — 4 дозы. Установлено, что в изученном диапазоне доз С_max и С_min, а также AUC пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 нед клиренс не зависел от времени; показатель минимальной системной кумуляции составлял 1,5 и менее для С_max, С_min и AUC. C_ss ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы. Средний конечный T_1/2 составил 15 сут; средний системный клиренс — 15,3 мл/ч (коэффициент вариабельности — 38,5%); средний V_d при равновесной концентрации — 7,22 л (коэффициент вариабельности — 10,5%). При введении в дозе 3 мг/кг средняя минимальная C_ss ипилимумаба в плазме крови составляла 21,8 мкг/мл.

Клиренс ипилимумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, а также при повышении активности ЛДГ; однако коррекция дозы в этих случаях не требуется. Клиренс не зависит от возраста пациента, пола, функции печени, функции почек, статуса физической активности пациента, статуса HLA-A2*0201 (HLA — человеческий лейкоцитарный антиген), а также от предшествующей противоопухолевой терапии.

RxList.com

Фармакокинетика

Фармакокинетика ипилимумаба изучалась у 785 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, которые получали дозы 0,3; 3 или 10 мг/кг 1 раз каждые 3 нед, всего 4 дозы. Фармакокинетика ипилимумаба носила линейный характер в интервале доз от 0,3 до 10 мг/кг. После применения ипилимумаба каждые 3 нед показатель системной кумуляции составил ≤1,5. C_ss ипилимумаба достигалась к 3-й дозе, средняя C_min в стадии равновесия составила 19,4 и 58,1 мкг/мл для дозы 3 и 10 мг/кг каждые 3 нед соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, средний конечный T_1/2 составил 15,4 дня (коэффициент вариации 34%) и клиренс — 16,8 мл/ч (коэффициент вариации 38%).

Данные популяционного анализа. В ходе популяционного фармакокинетического анализа оценивалось влияние различных факторов на фармакокинетику ипилимумаба. Клиренс ипилимумаба повышался с увеличением массы тела, подтверждая правильность рекомендованного дозирования в зависимости от массы тела (мг/кг). Следующие факторы не имели клинически значимое влияние на клиренс ипилимумаба: возраст (в диапазоне 23–88 лет), пол, общее состояние, почечная недостаточность, легкая печеночная недостаточность, предшествующая противораковая терапия и исходный уровень ЛДГ. Влияние расы не оценивалось из-за ограниченных данных, доступных в этнических группах, не относящихся к европеоидной расе.

Почечная недостаточность. В популяционном фармакокинетическом анализе влияние почечной недостаточности на клиренс ипилимумаба оценивалось у пациентов с легкой (СКФ <90 и ≥60 мл/мин/1,73 м²; N=349), умеренной (СКФ <60 и ≥30 мл/мин/1,73 м²; N=82) и тяжелой (СКФ <30 и ≥15 мл/мин/м²; N=4) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,72 м²; N=350). Не выявлено клинически значимое различие в клиренсе ипилимумаба между пациентами с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. В популяционном фармакокинетическом анализе влияние печеночной недостаточности на клиренс ипилимумаба оценивали у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (N=76) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (N=708); клинически значимое различие в клиренсе ипилимумаба не выявлено. Ипилимумаб не изучался у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетические взаимодействия

Молекула ипилимумаба представляет собой моноклональное антитело, поэтому он не подвергается метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и других изоферментов, осуществляющих метаболизм лекарственных препаратов.

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ипилимумаб значимо не влиял на фармакокинетику субстратов CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 и CYP3A4 при совместном применении с субстратами этих изоферментов (дакарбазин или паклитаксел/карбоплатин).

Другие формы взаимодействий

Глюкокортикостероиды

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения глюкокортикостероидов перед назначением терапии препаратом Ервой^®. После начала терапии препаратом Ервой^® глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Антикоагулянты

Известно, что антикоагулянты повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. В связи с тем, что это одна из побочных реакций препарата, пациенты, одновременно получающие препарат Ервой^® и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением.

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

Рекомендуемая доза препарата Ервой^® для индукционной терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели. Индукционный курс лечения — 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный индукционный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного индукционного курса терапии.

Повторный курс лечения препаратом Ервой^® (4 дозы) может быть назначен пациентам при прогрессировании заболевания, в случае достижения полного или частичного ответа на первый индукционный курс терапии или достижения стабилизации в течение не менее 3-х месяцев после первого контрольного обследования. Рекомендуемая доза препарата Ервой^® для повторного курса терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели. Полный повторный курс составляет 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный повторный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного повторного курса терапии.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

Рекомендуемая доза ниволумаба составляет 1 мг/кг в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели для первых 4-х доз в комбинации с препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/кг, вводимым в виде 90-минутной внутривенной инфузии.

Далее следует фаза монотерапии ниволумабом, когда ниволумаб в дозе 3 мг/кг или 240 мг применяется в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. Первую дозу ниволумаба в виде монотерапии следует вводить через 3 недели после последней дозы комбинации препарата Ервой^® с ниволумабом.

Терапия препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом должна продолжаться до тех пор, пока наблюдается улучшение клинических показателей или до развития непереносимости у пациентов. На фоне терапии наравне со стандартными ответами, могли наблюдаться атипичные ответы на лечение (т.е. временное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов поражения в течение первых нескольких месяцев терапии с последующим уменьшением опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом рекомендуется продолжить до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Оценка функции печени и щитовидной железы должна проводиться перед началом курса, а также перед каждым введением препарата.

Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе диареи и колитов.

Расчет дозы препарата

Расчет дозы препарата для введения производится в зависимости от массы тела пациента (кг); при этом одному пациенту может понадобиться более одного флакона препарата.

Общая доза ипилимумаба в мг = масса тела пациента (в кг), умноженная на прописанную дозу (в мг/кг).

Объем препарата (в мл), необходимый для получения дозы = общая доза (в мг), деленная на 5 (концентрация ипилимумаба составляет 5 мг/мл).

Рекомендации по коррекции дозы препарата

При применении препарата могут возникнуть иммуно-опосредованные нежелательные реакции, которые могут потребовать пропуск дозы или отмену препарата и введение высоких доз глюкокортикостероидов. В некоторых случаях может потребоваться дополнительная терапия другими иммунодепрессантами. Снижать дозу препарата не рекомендуется.

1. Пропуск очередного введения препарата

Если после введения препарата у пациента наблюдаются иммуно-опосредованные побочные реакции умеренной степени или симптоматическая эндокринопатия, запланированное введение следующей по графику дозы препарата следует пропустить. Для пациентов с полным или частичным исчезновением побочных реакций (степень 0–1) при назначении глюкокортикостероидов (преднизолон или аналогичный препарат) в дозе менее 7,5 мг в сутки, курс лечения препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели возобновляют. Терапию заканчивают после введения 4-ой запланированной дозы либо по истечении 16 недель после введения 1-ой дозы препарата.

Максимальная переносимая доза препарата Ервой^® не установлена. В клинических исследованиях использовались дозы препарата до 20 мг/кг включительно; при введении этой дозы очевидных токсических эффектов препарата не было выявлено.

При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

·      Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

·      Детский возраст до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

·      Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

-     Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;

-     Нарушение функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает верхнюю границу нормы; концентрация билирубина более, чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы).

Исследований применения препарата Ервой^® у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Иммуноглобулин G1 может проникать через плацентарный барьер; последствия применения препарата на развитие плода не изучены. Применение препарата Ервой^® при беременности противопоказано. Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

В исследованиях на приматах была обнаружена очень низкая концентрация препарата в грудном молоке. Нет данных о том, проникает ли ипилимумаб в грудное молоко женщин в период лактации. Согласно общим сведениям, секреция иммуноглобулина G_S в грудное молоко сильно ограничена, также иммуноглобулин G_S обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь. Ввиду ограниченного системного действия, при грудном вскармливании не ожидается развития побочных эффектов у ребенка. Однако ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Ервой^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Отпускают по рецепту.

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом

Перед началом терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует обратиться к инструкции ниволумаба. Для получения дополнительной информации об особых указаниях и мерах предосторожности, связанных с терапией ниволумабом, следует обратиться к инструкции ниволумаба. Большая часть нежелательных реакций, связанных с реакцией со стороны иммунной системы, при должном лечении, включая применение кортикостероидов и модификацию лечения, разрешились или состояние, вызванное ими, улучшилось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При комбинированной терапии ипилимумаба с ниволумабом отмечались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая легочную эмболию, необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также за клиническими признаками, симптомами и лабораторными показателями, указывающими на нарушения электролитного баланса и обезвоживание до и во время лечения. Терапию ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует прекратить при развитии опасных для жизни или рецидивирующих тяжелых сердечных и легочных побочных реакций.

Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием препарата Ервой^® или ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Иммуно-опосредованные реакции

Препарат Ервой^® может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать желудочно-кишечный тракт, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата.

Если не установлена другая этиология, следующие побочные реакции следует считать воспалительными и развившимися в результате применения препарата Ервой^®: диарея, повышение частоты дефекаций, примесь крови в кале, повышение активности «печеночных» трансаминаз, кожная сыпь, эндокринопатии. Их ранняя диагностика и соответствующее лечение имеют существенное значение для минимизации осложнений, угрожающих жизни пациента. Для лечения тяжелых побочных реакций, вызванных воздействием на иммунную систему, может быть необходимо системное введение высоких доз глюкокортикостероидов с дополнительным применением иммуносупрессивной терапии или без нее. Для коррекции побочных реакций препарата Ервой^® следует применять специально разработанные для этого схемы лечения.

При подозрении на развитие иммуно-опосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом должно быть прекращено с назначением глюкокортикостероидов.

В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций. Иммуносупрессивная терапия препаратами, отличными от глюкокортикостероидов, назначается в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении глюкокортикостероидов.

Применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы глюкокортикостероидов или проведения другой иммуносупрессивной терапии.

Для предотвращения оппортунистических инфекций у пациентов, получающих иммунодепрессанты, следует использовать профилактические антибиотики.

Применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом необходимо прекратить в случае развития любой тяжелой повторяющейся побочной реакции, связанной с иммунной системой, а также при любой опасной для жизни побочной реакции, связанной с иммунной системой.

Иммуно-опосредованные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® иммуно-опосредованные серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (степень 3–5), иногда с летальным исходом, отмечались в среднем спустя 8 недель (медиана, разброс 5–13 недель) после начала терапии. Также были отмечены случаи летального исхода ввиду желудочно-кишечной перфорации. При применении специально разработанных методов коррекции улучшение (не менее чем до степени 1 или до исходного уровня) наступало у 90% пациентов в среднем через 4 недели (медиана, разброс 0,6–22 недели).

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуно-опосредованные колит или перфорацию органов желудочно-кишечного тракта (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале, с повышением или без повышения температуры). Пациенты, у которых появились диарея или колит после введения препарата, должны быть подвергнуты тщательному мониторингу. Следует исключить инфекционную или другую этиологию данных симптомов. В клинических исследованиях иммуно-опосредованный колит проявлялся воспалением слизистой с изъязвлениями или без них и инфильтрацией лимфоцитами и нейтрофилами. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью данных побочных эффектов. У пациентов с проявлениями диареи от легкой до средней степени (до 6 раз в сутки) и подозрением на колит (абдоминальные боли, кровянистый стул) от легкой до средней степени лечение препаратом Ервой^® может быть продолжено. Рекомендуется симптоматическая терапия (лоперамид, введение жидкости) и тщательный контроль состояния пациентов. Если симптомы от легкой до средней степени возобновляются или сохраняются в течение 5–7 суток, запланированную дозу препарата Ервой^® не вводят и назначают глюкокортикостероиды для приема внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки (преднизолон или аналогичный препарат). При улучшении состояния пациента (степень 0–1 или до исходного уровня) можно возобновить терапию препаратом Ервой^®.

Лечение препаратом Ервой^® прекращают без возобновления у пациентов с тяжелыми (степень 3 или 4) диареей или колитом, которым немедленно назначают терапию высокими дозами глюкокортикостероидов внутривенно (в клинических исследованиях использовался метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки). При контроле над диареей и другими симптомами начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца. В клинических исследованиях быстрое снижение дозы (за периоды менее 1 месяца) привело к рецидиву диареи или колита у некоторых пациентов. Необходимо убедиться в отсутствии у пациента желудочно-кишечной перфорации или перитонита. Если диарея или колит сохраняются несмотря на применение глюкокортикостероидов, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной иммуносупрессивной терапии. В клинических исследованиях в таких случаях назначали однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг при отсутствии противопоказаний к его применению. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

Иммуно-опосредованный колит

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные с ними симптомы должны быть исключены.

При 4 степени тяжести диареи или колита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 3 степени тяжести диареи применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести диареи или колита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуно-опосредованный пневмонит

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При 3 или 4 степени тяжести пневмонита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести (симптоматической) пневмонита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Гепатотоксичность, вызванная иммуно-опосредованными побочными реакциями

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® серьезные побочные реакции со стороны печени (степень 2–5), в том числе летальная печеночная недостаточность, отмечались спустя 3–9 недель после начала терапии. При применении специально разработанных методов коррекции отклонения исчезали или уменьшались через 0,7–2 недели.

Следует определять активность «печеночных» трансаминаз и концентрацию билирубина перед каждым введением препарата Ервой^®. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлены повышение активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печеночных трансаминаз и билирубина. Биопсия печени у пациентов с иммуно-опосредованной гепатотоксичности показала признаки острого воспаления (нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги).

У пациентов с активностью трансаминаз степени 2 или повышенной концентрацией общего билирубина, запланированную последующую дозу препарата Ервой^® не вводят, осуществляя контроль функции печени до разрешения показателей. После наступления улучшения лечение препаратом Ервой^® может быть возобновлено.

Если у пациента определяется активность ACT или AЛT степени 3 или 4 или повышенная концентрация билирубина, существует подозрение на связь данных изменений с применением препарата Ервой^®, терапию прекращают без возобновления и немедленно назначают пациенту лечение высокими дозами глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки или аналогичный препарат) внутривенно. Функцию печени мониторируют вплоть до ее нормализации. Как только происходит разрешение симптомов и наблюдается устойчивое улучшение показателей функции печени (или возвращение к исходному уровню), начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца. Если в период снижения дозы наблюдается ухудшение функции печени, дозу глюкокортикостероидов снова повышают с последующим медленным постепенным снижением.

Если значительные нарушения функции печени сохраняются несмотря на применение глюкокортикостероидов, следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении альтернативной иммуносупрессивной терапии. В клинических исследованиях в таких случаях назначали микофенолата мофетил.

У пациентов, получающих лечение препаратом Ервой^® в дозах более высоких, чем рекомендованные, в комбинации с дакарбазином иммуно-опосредованная гепатотоксичность наблюдалась чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/кг.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При 3 или 4 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить. Персистирующий подъем уровня этих лабораторных показателей должен быть устранен при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуно-опосредованные побочные реакции со стороны кожи

Препарат Ервой^® или препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® серьезные побочные реакции со стороны кожи (степень 2–5), отмечались в среднем спустя 3 недели (медиана, разброс 0,9–16 недель) после начала терапии. В клинических исследованиях отмечены случаи синдрома Стивенса-Джонсона или летального токсического эпидермального некроза. При применении специально разработанных методов коррекции в большинстве случаев (87%) через 5 недель (медиана, разброс 0,6–29 недель) наблюдалось улучшение с исчезновением симптомов или возвращением их к исходному уровню

Если при лечении препаратом Ервой^® у пациента появляются иммуно-опосредованные побочные реакции в виде кожных высыпаний и зуда, меры их коррекции зависят от степени тяжести данных побочных реакций. У пациентов с кожными реакциями от легких до средней степени (степень 1–2) лечение препаратом Ервой^® не отменяют. Рекомендуется симптоматическая терапия (антигистаминные препараты). Если кожная сыпь или зуд от легкой до средней степени сохраняются в течение 1–2 недель и не поддаются лечению местными глюкокортикостероидами, следует начать терапию глюкокортикостероидами для приема внутрь (например, преднизолон или аналогичный препарат в дозе 1 мг/кг внутрь, один раз в сутки).

Пациентам с тяжелыми (степень 3) кожными реакциями запланированную последующую дозу препарата Ервой^® не вводят. При улучшении состояния пациента (степень побочной реакции 1 или полное исчезновение симптомов) можно возобновить терапию препаратом Ервой^®.

Лечение препаратом Ервой^® прекращают без возобновления у пациентов с кожной сыпью степени 4 (включая синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) или кожным зудом степени 3, которым немедленно назначают терапию высокими дозами глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки) внутривенно. При улучшении состояния пациента начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® (в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой формы сыпи. Применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует приостановить при сыпи 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При сыпи тяжелой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них со смертельным исходом. При возникновении симптомов или признаков синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить, а пациента необходимо перевести в специализированное отделение для мониторинга состояния и лечения. При подтвержденном синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, пациенту рекомендуется полное прекращение применения ипилимумаба в комбинации с ниволумабом.

Иммуно-опосредованные побочные реакции со стороны нервной системы

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® отмечались серьезные неврологические побочные реакции: синдром Гийена-Барре (в том числе с летальным исходом), миастения гравис, мышечная слабость, сенсорная нейропатия.

При моторной нейропатии неясной этиологии, мышечной слабости или сенсорной нейропатии, продолжающихся более 4-х суток, следует исключить причины не воспалительного характера (прогрессирование онкологического заболевания, инфекции, метаболический синдром, сопутствующая терапия лекарственными препаратами). У пациентов с нейропатией средней степени (степень 2, моторная и сенсорная или только моторная), возможно, связанной с применением препарата Ервой^®, введение препарата приостанавливают. При разрешении неврологических симптомов до исходного уровня можно возобновить терапию препаратом Ервой^®.

Лечение препаратом Ервой^® прекращают без возобновления у пациентов с тяжелой сенсорной нейропатией (степень 3–4) при подозрении на ее связь с препаратом Ервой^®. Пациентам назначают терапию в соответствии с установленными методами лечения сенсорной нейропатии, а также немедленно начинают внутривенное введение глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки).

Прогрессирование моторной нейропатии следует рассматривать в качестве иммуно-опосредованной побочной реакции и применять соответствующие меры коррекции. Лечение препаратом Ервой^® отменяют без возобновления у пациентов с тяжелой (степень 3–4) двигательной нейропатией вне зависимости от причин ее развития.

Иммуно-опосредованные нефрит и почечная дисфункция

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Должна быть исключена этиология, связанная с заболеванием.

При 4 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 или 3 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуно-опосредованные побочные реакции со стороны эндокринной системы

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

Препарат Ервой^® может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение артериального давления. Следует исключить симпатоадреналовый криз как причину появления этих симптомов. В клинических исследованиях препарата Ервой^® случаи иммуно-опосредованной от средней степени до тяжелой эндокринопатии (степень 2–4) отмечались спустя 7–20 недель после начала лечения. Обычно в таких случаях состояние пациента удавалось корректировать при помощи иммунодепрессантов и заместительной гормонотерапии.

При появлении любых признаков симпатоадреналового криза (тяжелое обезвоживание, снижение артериального давления или шок) рекомендуется немедленное внутривенное введение глюкокортикостероидов с минералокортикоидной активностью. Следует установить наличие или отсутствие у пациента сепсиса или инфекций. Если есть признаки недостаточности надпочечников, но пациент не находится в состоянии симпатоадреналового криза, необходимо провести обследование пациента. Если результаты обследования (сканирование гипофиза или лабораторные тесты) выявили нарушение эндокринной функции, для подавления воспаления в соответствующей железе следует назначить короткий курс лечения высокими дозами глюкокортикостероидов (например, дексаметазон в дозе 4 мг каждые 6 часов). При этом запланированное введение дозы препарата Ервой^® следует отменить. Неизвестно, способствует ли лечение глюкокортикостероидами восстановлению функции эндокринной железы. Следует также начать заместительную гормонотерапию, при необходимости — длительную.

При улучшении клинической симптоматики или результатов лабораторных тестов пациента лечение препаратом Ервой^® можно возобновить, при этом снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно и постепенно как минимум в течение 1 месяца.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз.

Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

При симптоматическом гипотиреозе применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. При симптоматическом гипертиреозе применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести терапию антитиреоидными препаратами. В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы. При развитии жизнеугрожающего гипертиреоза и гипотиреоза применение препарата Ервой^® в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено.

При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2 степени применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов. При тяжелой (степень 3) или жизнеугрожающей (степень 4) недостаточности коры надпочечников применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии глюко кортикостероидами.

При симптоматическом гипофизите 2–3 степени применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначаются глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. При жизнеугрожающем гипофизите 4 степени терапия ипилимумабом в комбинации с ниволумабом должна быть отменена окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией гипофиза и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой гормонозаместительной терапии.

При симптоматическом диабете применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, заместительную терапию инсулином. Необходимо контролировать уровень сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином. При развитии жизнеугрожающего диабета применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом должно быть отменено.

Другие побочные реакции, вызванные влиянием препарата на иммунную систему

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® отмечались следующие побочные реакции, которые могут быть опосредованы влиянием препарата на иммунную систему: увеит, эозинофилия, повышение активности липаз, гломерулонефрит. Дополнительно были отмечены: воспаление радужной оболочки глаза, гемолитическая анемия, повышение активности амилазы и пневмония. В постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи синдрома Фогта-Коянаги-Хорада.

Если эти побочные реакции выражены в тяжелой степени (степень 3–4), может потребоваться немедленное применение глюкокортикостероидов в высоких дозах и отмена препарата Ервой^®. При развитии у пациента на фоне лечения препаратом Ервой^® увеита, воспаления радужной оболочки глаза или эписклерита показано применение местных глюкокортикостероидов в виде глазных капель.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

Следующие иммуно-опосредованные нежелательные реакции были отмечены у менее 1% пациентов, получавших лечение препаратом Ервой^® (к в комбинации с ниволумабом во время проведения клинических исследований: панкреатит, увеит, демиелинизация, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит, гастрит, саркоидоз, дуоденит, миозит, миокардит, рабдомиолиз. Во время терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи развития синдрома Фогта-Коянаги-Хорада.

При подозрении на иммуно-опосредованные нежелательные реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения их этиологии или исключения иных причин их появления. Исходя из тяжести нежелательной реакции, применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует прекратить и начать терапию глюкокортикостероидами. При наступлении улучшения прием ипилимумаба в комбинации с ниволумабом может быть продолжен после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом должен быть отменен без возобновления при проявлении любых рецидивирующих тяжелых иммуно-опосредованных нежелательных реакций и любых жизнеугрожающих иммуно-опосредованных нежелательных реакций.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть приостановлено или прекращено (см. также раздел «Способ применения и дозы») и назначено соответствующее лечение.

Инфузионные реакции

Препарат Ервой^® может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию ипилимумаба или ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Пациенты с легкой или средней степенью инфузионной реакции могут продолжить лечение ипилимумабом или ипилимумабом в комбинации с ниволумабом с условием тщательного наблюдения за состоянием пациента. Можно рассмотреть вопрос о премедикации антигистаминными и жаропонижающими препаратами.

Особые группы пациентов

Пациенты с меланомой глаза, первичной меланомой центральной нервной системы (ЦНС) и активными метастазами в мозг не были включены в основное клиническое исследование препарата Ервой^®.

В клинических исследованиях также не участвовали пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (кроме витилиго и компенсированных эндокринных заболеваний с недостаточностью функции, например, гипотиреоз), в том числе пациенты, которым необходима системная терапия иммунодепрессантами по поводу имеющегося аутоиммунного заболевания или по поводу трансплантации органа. Следует избегать применения препарата Ервой^® у пациентов с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в активной фазе, так как избыточная активация иммунной системы может привести к состоянию, угрожающему жизни пациента. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ервой^® всем пациентам с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, тщательно и на индивидуальной основе взвешивая риск и пользу от применения препарата у каждого пациента.

Пациенты с исходным функциональным статусом ≥ 2 (по шкале ECOG), активными метастазами в мозг или аутоиммунными заболеваниями, а также пациенты, которые получали системные иммунодепрессанты до начала исследования, были исключены из клинических исследований ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. Пациенты с меланомой глаза и увеальной меланомой не участвовали в клинических исследованиях. В связи с отсутствием данных, ниволумаб следует использовать с осторожностью у пациентов в этих популяциях после тщательного рассмотрения потенциальной пользы/риска на индивидуальной основе.

По сравнению с монотерапией ниволумабом, увеличение выживаемости без прогрессирования для комбинации ипилимумаба с ниволумабом установлено только у пациентов с низкой экспрессией PD‑L1 опухоли. Улучшение общей выживаемости было сходным при терапии комбинацией ипилимумаба с ниволумабом и монотерапией ниволумабом у пациентов с высокой экспрессией PD‑L1 опухоли (PD-L1 ≥ 1%). Перед началом лечения ипилимумабом в комбинации с ниволумабом врачам рекомендуется тщательно оценить индивидуальные характеристики пациента и опухоли с учетом наблюдаемых преимуществ и токсичности комбинации по сравнению с монотерапией ниволумабом.

Применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Применение у детей

На основании данных по безопасности, полученных в рамках педиатрических исследований, общий профиль безопасности препарата Ервой^® у детей в возрасте 12 лет и старше с неоперабельной или метастатической меланомой соответствовал установленному профилю безопасности у взрослых. Долгосрочные данные по безопасности при применении у детей отсутствуют.

Ввиду недостаточности данных применение препарата Ервой^® у детей младше 12 лет не рекомендуется.

Совместное введение с вемурафенибом

В клинических исследованиях 1-ой фазы было отмечено бессимптомное повышение активности трансаминаз 3 степени (АЛТ/ACT в 5 раз превышает верхнюю границу нормы) и концентрации билирубина (общий билирубин в 3 раза превышает верхнюю границу нормы) при совместном применении комбинации препарата Ервой^® (3 мг/кг) и вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза в день). Ввиду этого, совместное применение указанных препаратов не рекомендуется.

Пациенты, находящиеся на диете с контролируемым потреблением солей натрия

1 мл препарата Ервой^® содержит 0,1 ммоль (2,30 мг) натрия, что следует учитывать при назначении пациентам на диете с контролируемым потреблением солей натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения препаратом Ервой^®, до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях с введением различных доз у пациентов с различными типами опухолей препарат Ервой^® применяли у более чем 10 000 пациентов.

При применении препарата Ервой^® чаще всего отмечаются побочные реакции, обусловленные повышением активности иммунной системы. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, удается устранить при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, выявленными более чем у 10% пациентов в клинических исследованиях препарата Ервой^®, были диарея, сыпь, зуд, утомляемость, тошнота, рвота, снижение аппетита и абдоминальные боли. В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней (степень 1 и 2). Терапия была прекращена из-за побочных реакций у 10% пациентов.

Типы побочных реакций у детей в возрасте 12 лет и старше соответствовали побочным реакциям, наблюдаемым у взрослых, никаких новых или неожиданных побочных реакций не наблюдалось.

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с прогрессирующей меланомой, которым в рамках клинических исследований назначался препарат Ервой^® в дозе 3 мг/кг.

Побочные реакции при применении препарата Ервой^® представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000).

Частота иммуно-опосредованных побочных реакций у HLA-A2*0201-позитивных пациентов не отличалась от таковой в общей клинической программе. Профиль безопасности у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу распространенной меланомы, был сходным с профилем безопасности у пациентов, ранее получавших лечение.

Инфекции и инвазии:

Нечастые: сепсис¹, септический шок¹, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы:

Частые: боль в опухоли;

Нечастые: паранеопластический синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Частые: анемия, лимфопения;

Нечастые: нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы:

Нечастые: гиперчувствительность;

Очень редко: анафилактические реакции (шок).

Со стороны эндокринной системы:

Частые: гипопитуитаризм (включая гипофизит); гипотиреоз;

Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Нарушения обмена веществ и системы питания:

Очень частые: снижение аппетита;

Частые: гипокалиемия, дегидратация;

Нечастые: гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы:

Частые: спутанность сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, головные боли, летаргия;

Нечастые: изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре¹, обморок, краниальная нейропатия, отек мозга, периферическая нейропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.

Со стороны органа зрения:

Частые: нечеткость зрения, боль в глазах;

Нечастые: увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит;

Очень редкие: синдром Фогта-Коянаги-Хорада³.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частые: снижение артериального давления, гиперемия, «приливы» с ощущением жара;

Нечастые: аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия¹, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы:

Частые: одышка, кашель;

Нечастые: дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром¹, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые: диарея, рвота, тошнота;

Частые: желудочно-кишечное кровотечение, колит¹, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли;

Нечастые: перфорация¹ желудочно-кишечного тракта (в том числе, перфорация толстой кишки¹, перфорация тонкой кишечники¹), перитонит (в т.ч. инфекционный)¹, панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.

Со стороны печени и желчных путей:

Частые: нарушение функции печени;

Нечастые: печеночная недостаточность¹, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Очень частые: сыпь, зуд;

Частые: дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи;

Нечастые: токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивена-Джонсона)^1,2,4, лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы:

Частые: миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы;

Нечастые: ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечастые: почечная недостаточность¹, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы:

Нечастые: аменорея.

Общие нарушения и реакции на введение препарата:

Очень частые: усталость, реакции в месте введения, пирексия;

Частые: озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние;

Нечастые: полиорганная недостаточность¹, реакции на введение препарата;

Редкие: синдром системной воспалительной реакции¹.

Со стороны лабораторных показателей:

Частые: повышение активности аланинаминотрансферазы (AЛT), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение массы тела;

Нечастые: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации адренокортикотропного гормона в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови;

Редкие: аномальное содержание пролактина в крови.

Примечание:

¹     Включая побочные реакции с летальным исходом.

²     Дополнительная информация по данным нежелательным явлениям представлена в разделе «Особые указания».

³     По данным постмаркетинговых исследований.

⁴     Случай синдрома Стивена-Джонсона, развившегося в токсический эпидермальный некролиз.

В клинических исследованиях по изучению применения других доз препарата Ервой^® по показанию «меланома» (менее 3 мг/кг, более 3 мг/кг) отмечались следующие побочные реакции (с частотой менее 1%): менингизм, миокардит, перикардиальный выпот (перикардит), кардиомиопатия, аутоиммунный гепатит, мультиформная эритема, узловая эритема, аутоиммунный нефрит, симптомы, напоминающие миастению гравис, мышечная слабость, аутоиммунный тиреоидит, гиперпитуитаризм, вторичная недостаточность коры надпочечников, недостаточность паращитовидных желез, тиреоидит, эписклерит, блефарит, отек глаз, склерит, воспаление височной артерии, синдром Рейно, болезнь Рейно, проктит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, псориаз, гематурия, протеинурия, снижение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации гонадотропина в крови, снижение концентрации тироксина в крови, лейкопения, полицитемия, гипокальциемия, лимфоцитоз, синдром высвобождения цитокинов, саркоидоз, нейросенсорная тугоухость, аутоиммунная центральная нейропатия (энцефалит), миозит, полимиозиты, миозит глазных мышц.

В постмаркетинговых исследованиях препарата нежелательные явления со стороны кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями, наблюдались очень редко.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

В клинических исследованиях с применением ниволумаба в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 3 мг/мл при лечении меланомы с минимальным наблюдением в пределах от 6 до 28 месяцев, наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями были сыпь (52%), утомляемость (46%), диарея (43%), зуд (36%), тошнота (26%), гипертермия (19%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (16%), колит (15%), рвота (14%), артралгия (13%), боли в животе (13%), головная боль (11%), одышка (10%).

В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2).

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию ниволумабом в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), с неустановленной частотой (не могут быть оценены по имеющимся постмаркетинговым данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии:

Частые: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей;

Нечастые: бронхит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Частые: эозинофилия.

Со стороны иммунной системы:

Частые: инфузионные реакции, гиперчувствительность;

Нечастые: саркоидоз;

Постмаркетинговые данные: отторжение трансплантатов паренхиматозных органов.

Со стороны эндокринной системы:

Очень частые: гипотиреоз;

Частые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, гипертиреоз, тиреоидит;

Нечастые: диабетический кетоацидоз², сахарный диабет².

Нарушения обмена веществ и питания:

Очень частые: снижение аппетита;

Частые: дегидратация.

Со стороны печени и желчных путей:

Частые: гепатит².

Со стороны нервной системы:

Очень частые: головная боль;

Частые: периферическая нейропатия, головокружение;

Нечастые: синдром Гийена-Барре, полинейропатия, неврит, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит².

Со стороны органов зрения:

Частые: увеит, нечеткость зрения;

Постмаркетинговые данные: синдром Фогта-Коянаги-Хорада⁶.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частые: тахикардия, повышение артериального давления;

Нечастые: аритмия (включая желудочковую аритмию)¹, мерцательная аритмия, миокардит^1,3.

Со стороны дыхательной системы:

Очень частые: одышка;

Частые: пневмонит^1,2, легочная эмболия¹, кашель;

Нечастые: плевральный выпот.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые: колит¹, диарея, рвота, тошнота, боль в животе;

Частые: стоматит, панкреатит, запор, сухость во рту;

Нечастые: перфорация кишечника¹, гастрит, дуоденит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Очень частые: сыпь⁴, зуд;

Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница;

Нечастые: псориаз;

Редкие: токсический эпидермальный некролиз^1,3, синдром Стивенса-Джонсона³.

Со стороны костно-мышечной системы:

Очень частые: артралгия;

Частые: костно-мышечная боль⁵;

Нечастые: спондилоартропатия, синдром Шегрена, артрит, миопатия, миозит (включая полимиозит)^1,3, рабдомиолиз^1,3.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частые: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)^1,2;

Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции на введение препарата:

Очень частые: утомляемость, повышение температуры тела;

Частые: отеки (включая периферические отеки), боль;

Нечастые: боль в груди.

Со стороны лабораторных показателей:

Очень частые: повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение концентрации общего билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение креатинина, гипергликемия², гипогликемия, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия;

Частые: гиперкальциемия, гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела.

Примечание:

¹     Включая побочные реакции с летальным исходом.

²     Включая жизнеугрожающие побочные реакции.

³     Включая отчеты по внешним данным. Частота основана на данных по программе расширенного доступа.

⁴     Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генерализованную сыпь, эксфолиативную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь, пемфигоид.

⁵     Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.

⁶     По данным постмаркетинговых исследований.