Фторурацил в Калуге

Паллиативное лечение колоректального рака и рака молочной железы; лечение рака желудка, поджелудочной железы, предстательной железы, яичников, мочевого пузыря, головы и шеи — либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с лучевой терапией и/или другими химиотерапевтическими средствами.

Ниже перечислены основные схемы химиотерапии с применением фторурацила.

Рак молочной железы

Фторурацил + циклофосфамид + доксорубицин, циклофосфамид + эпирубицин, циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон, циклофосфамид + метотрексат + фторурацил (при запущенных заболеваниях, а также в качестве вспомогательного средства).

Несколько исследований адъювантной химиотерапии продемонстрировали умеренное снижение риска рецидива у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы.

Наиболее распространенным режимом химиотерапии является комбинация циклофосфамид + метотрексат + фторурацил у пациентов, отрицательных по рецепторам эстрогенов, с добавлением тамоксифена у пациентов, положительных по рецепторам эстрогенов. Режим, включающий комбинацию фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид в качестве адъювантной химиотерапии, также оказался эффективным, хотя и с риском развития кардиотоксичности со стороны доксорубицина.

Рак желудка

Фторурацил + доксорубицин + митомицин.

Рак поджелудочной железы

Фторурацил + доксорубицин + митомицин, фторурацил + митомицин + стрептозотоцин.

Рак мочевого пузыря

Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин, фторурацил + доксорубицин + цисплатин, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид, фторурацил + метотрексат + циклофосфамид + винкристин.

Рак предстательной железы

Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид.

Рак головы и шеи

Фторурацил + цисплатин, фторурацил + карбоплатин.

Рак яичника

Фторурацил + гексаметилмеламин + циклофосфамид + доксорубицин.

Колоректальный рак

Сравнение, проведенное у пациентов, получавших послеоперационную адъювантную химиотерапию и только лечебную хирургическую резекцию, показало улучшение показателей ответа и общее улучшение безрецидивной выживаемости в пользу адъювантной химиотерапии. Эффективные методы лечения включали комбинацию фторурацила и других химиотерапевтических средств (например, семустин и винкристин) и применение фторурацила с модуляцией кальция фолинатом у пациентов с раком толстой кишки стадии В и С по Дьюку.

Отсутствуют исследования, показывающие, что злокачественная меланома, карцинома почек, лейкозы и лимфомы, саркомы мягких тканей и костей, бронхогенная карцинома, опухоли головного мозга и метастазы в ЦНС в значительной степени отвечают на терапию фторурацилом.

Инъекция фторурацила не предназначена для профилактического применения.

Механизм действия

По-видимому, существует два механизма действия фторурацила, которые приводят к цитотоксическим эффектам. Одним из них является конкурентное ингибирование тимидилатсинтетазы, фермента, катализирующего метилирование дезоксиуридиловой кислоты, приводящее к образованию тимидиловой кислоты. Последующий дефицит тимидина приводит к ингибированию синтеза ДНК, вызывая таким образом гибель клеток. О втором механизме действия свидетельствует умеренное ингибирование РНК и включение фторурацила в РНК. Преобладающий механизм противоопухолевого действия, по-видимому, зависит, по крайней мере частично, от индивидуального внутриклеточного метаболизма опухоли.

Последствия угнетения образования ДНК и РНК наиболее значительны для тех клеток, которые наиболее быстро размножаются.

Фармакокинетика

После в/в введения фторурацил быстро выводится из плазмы (T_1/2 около 10–20 мин) и распределяется по тканям организма, включая спинномозговую жидкость и злокачественные выпоты, демонстрируя V_d, эквивалентный общему объему жидкости в организме. Концентрация фторурацила в плазме крови снижается до величин, которые ниже измеримых уровней, в течение 3 ч. Пероральное применение фторурацила показало заметную вариабельность его биодоступности — от 28 до 100%. При непрерывной в/в инфузии в течение 96 ч наблюдался постоянный уровень фторурацила в плазме крови и значительно меньшее его количество (от 50 до 1000 раз) обнаруживалось в костном мозге.

Фторурацил превращается в активные нуклеотидные метаболиты, 5-фторуридинмонофосфат и 5-фтордезоксиуридилат внутри самой клетки-мишени. Примерно 20% в/в дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 ч. Остальная часть метаболизируется главным образом в печени, где при ферментативном расщеплении образуются альфа-фтор-бета-аланин, диоксид углерода, мочевина и аммиак. Нелинейность фармакокинетики фторурацила связана с насыщаемостью ферментов, ответственных за  его деградацию.

Исследования на клеточных культурах

Механизм цитотоксичности, вызываемой фторурацилом, связан с прямым действием как на РНК, так и на ДНК, в зависимости от линии опухолевых клеток. Предварительная обработка лимфоцитов мыши фторурацилом предотвращала переход этих клеток из фазы G₁ в фазу S клеточного цикла, тем самым ингибируя репликацию их ДНК и вызывая многочисленные обрывы цепи ДНК. В нетоксичных концентрациях фторурацил проявлял способность синхронизировать и увеличивать долю клеток в чувствительной к нему S-фазе. Усиление цитотоксичности фторурацила было продемонстрировано в клетках Hela, синхронизированных методом двойного тимидинового блока и обработанных препаратом во время фазы синтеза ДНК. Противоопухолевая активность возрастала при увеличении времени воздействия. Метаболическое фосфорилирование фторурацила происходило быстрее в опухолевой ткани, чем в нормальной.

Исследования на животных

У крыс с пересаженной опухолью толстой кишки семидневная в/в инфузия фторурацила (от 25 до 35 мг/кг/сут) приводила к излечению от опухоли на 30–70%, в то время как ежедневные в/в болюсные инъекции (25 мг/кг/день) в течение 7 дней давали от 80 до 100% излечечения без видимой лекарственной токсичности. Зависимость эффекта от концентрации наблюдалась при 7-дневной инфузии фторурацила, где скорость излечения увеличилась с 30 до 80%, когда C_ss возрастала с 136 нг/мл при дозе 25 мг/кг/сут до 240 нг/мл при дозе 35 мг/кг/сут. Дальнейшее увеличение C_ss до 331 нг/мл при дозе 50 мг/кг/сут приводило к тяжелым токсическим реакциям. При используемых дозировках распределение фторурацила описывалось нелинейной кинетикой, выведение из крови зависело от способа введения, а также скорости инфузии, при этом клиренс увеличивался при более медленных скоростях введения.

Доклинические исследования

Острая токсичность

Бривудин, соривудин или их химически родственные аналоги необратимо ингибируют дигидропиримидиндегидрогеназу, что приводит к значительному увеличению экспозиции фторурацила. Это может привести к усилению токсичности, связанной с фторпиримидином, с потенциально смертельным исходом. Поэтому следует использовать другую противовирусную терапию либо сделать интервал не менее 4 нед между применением бривудина, соривудина или их аналогов и началом лечения фторурацилом. В случае случайного введения аналогов нуклеозидов, которые ингибируют активность дигидропиримидиндегидрогеназы, пациентам, получающим фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация.

Различные пурины, пиримидины и антиметаболиты показали биохимическую модуляцию фторурацила в тест-системах in vitro. Пурины включают инозин, гуанозин, гуанозин-5'-фосфат и дезоксиинозин. Пиримидины включают тимидин, уридин и цитидин. Антиметаболиты включают метотрексат, тамоксифен, интерферон, L-аспартат, аллопуринол, гидроксикарбамид, дипиридамол и кальция фолинат. Синергические цитотоксические взаимодействия, такие как взаимодействие фторурацила с лейковорином, показали благоприятные терапевтические эффекты, особенно при раке толстой кишки. Однако комбинация ЛС может привести к усилению клинической токсичности фторурацила.

Фторурацил вызывает изменение спектрофотометрического спектра цитарабина, что, возможно, снижает его эффективность. Фторурацил в сочетании с метотрексатом изменяет спектры обоих веществ. Фторурацил физически несовместим с доксорубицином, эпирубицином и диазепамом. При смешивании фторурацила с этими ЛС образуется осадок. Рекомендуется проводить полную промывку в/в линии между инъекциями фторурацила и цитарабина, метотрексата, доксорубицина, эпирубицина или диазепама.

Лечение циметидином в течение нескольких недель до начала введения фторурацила может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови. Этот эффект, вероятно, обусловлен как ингибированием печеночных ферментов, так и уменьшением печеночного кровотока. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает фторурацил и циметидин, в некоторых случаях сообщалось о летальном исходе.

Метронидазол может усиливать токсичность фторурацила. Предполагается, что механизм взаимодействия заключается в снижении клиренса фторурацила при одновременном применении метронидазола. Следует избегать их одновременного применения, имеются сообщения о случаях летальных исходов.

У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать уровень фенитоина. В возможно, потребуется снизить дозу фенитоина. Сообщалось о токсичности, связанной с повышением концентрации фенитоина в плазме крови, при одновременном применении фенитоина и фторурацила или его аналогов. Официальные исследования лекарственного взаимодействия с фенитоином не проводились, но предполагается, что механизм взаимодействия заключается в ингибировании изофермента CYP2C9 фторурацилом.

Сообщалось о повышении уровня МНО и эпизодах кровотечения при одновременном применении варфарина и фторурацила или его аналогов. В этих случаях фторурацил обычно назначался в качестве одного из компонентов противоопухолевой комбинированной схемы. У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать адекватный антикоагулянтный ответ на терапию варфарином и другими производными кумарина; имеются сообщения о случаях летальных исходов.

Влияние на результаты лабораторных исследований. Сообщалось о повышении уровней общего T4 и T3 в сыворотке крови у пациентов с эутиреозом и прогрессирующей карциномой молочной железы, получавших фторурацил в рамках одной схемы применения. Эти уровни вовращались к значениям до лечения в течение 4 нед после окончания применения фторурацила.

В/в, в/а, путем в/в инфузии или инъекции, соблюдая осторожность, чтобы избежать экстравазации. Дозировка обычно зависит от веса пациента, для получения оптимального терапевтического результата с минимальными побочными эффектами дозировка должна основываться на клинической и гематологической реакции и переносимости пациента.

Симптомы: суточные дозы фторурацила 30 мг/кг/сут (1,1–1,2 г/м²/сут) при 5-дневной непрерывной инфузии были переносимыми. При дозе 35 мг/кг/сут у семи из восьми пациентов развился тяжелый стоматит.

Лечение: применение фторурацила следует немедленно прекратить при появлении стоматита или эзофарингита, лейкопении или быстром снижении количества лейкоцитов, тромбоцитопении, непреодолимой рвоты, диареи, изъязвления ЖКТ и кровотечения или кровоизлияния.

Тошноту и рвоту можно облегчить с помощью противорвотных средств. Хроническая передозировка может привести к серьезной миелосупрессии. Для предотвращения передозировки следует проводить ежедневное гематологическое обследование. Триацетат уридина является специфическим антидотом для лечения передозировки фторурацила или лечения тяжелых ранних токсических состояний. Его следует вводить в течение 96 ч после окончания инфузии фторурацила. В случае, если триацетат уридина недоступен, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Переливание крови или тромбоцитов следует проводить при любых признаках кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет интеркуррентной инфекции, и при ее наличии следует незамедлительно назначить соответствующую антибактериальную терапию.

Ослабленные пациенты или пациенты с плохим питанием, угнетенной функцией костного мозга после лучевой терапии или терапии другими противоопухолевыми ЛС, или потенциально серьезными инфекциями, или с известной гиперчувствительностью к фторурацилу; проведение инъекции в течение 4 нед после лечения бривудином, соривудином или их химически родственными аналогами (бривудин, соривудин и их аналоги являются сильными ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающей фторурацил); пациенты с известным полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы (тестирование на дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы следует рассмотреть до начала лечения, основываясь на местной доступности и действующих рекомендациях).

Фторурацил обладает тератогенным действием на животных, и его не следует применять во время беременности, особенно в I триместре, если только потенциальная польза для пациентки не перевешивает риски.

Поскольку мутагенность фторурацила не оценивалась, необходимо учитывать ее возможные последствия для мужчин и женщин.

Неизвестно, выделяется ли фторурацил с грудным молоком. Поскольку фторурацил ингибирует синтез ДНК, РНК и белка, противопоказано кормление грудью во время его применения.

Основные токсические эффекты фторурацила проявляются на нормальных, быстро пролиферирующих тканях, особенно в костном мозге и слизистой оболочке ЖКТ. Часто отмечаются стоматит и эзофагофарингит (может привести к шелушению и изъязвлению), диарея, анорексия и рвота.

Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в комбинации с другими ЛС, которые, как известно, ассоциируются с этими побочными реакциями.

Инфекции и инвазии: инфекции, сепсис, септический шок, нейтропенический сепсис, пневмония, суперинфекция, инфекция мочевыводящих путей, флегмона. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в результате сепсиса и септического шока.

Гематологические эффекты: миелосупрессия почти постоянно сопровождает курс адекватной терапии фторурацилом. Снижение числа лейкоцитов обычно впервые наблюдается между 9-м и 14-м днем после первого курса лечения, причем максимальное снижение наблюдается в течение третьей недели, хотя иногда задерживается как минимум на 25 дней. К 30-му дню число лейкоцитов обычно находится в пределах нормы. Также могут возникать тромбоцитопения, гранулоцитопения и панцитопения. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в случае гранулоцитопении и панцитопении.

Гемолитико-уремическое состояние низкой степени тяжести, усугубляемое переливаниями крови, было связано с длительной терапией комбинацией фторурацил + митомицин.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция и повышенная чувствительность. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода у пациентов, получавших несколько режимов химиотерапии.

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание.

Нарушения психики: спутанность сознания, дезориентация, эйфорическое настроение.

Со стороны сосудов: кровотечение, тромбофлебит. Сообщалось о некоторых смертельных случаях кровотечения.

Со стороны ЖКТ: анорексия и тошнота являются одними из самых ранних побочных эффектов во время курса терапии и обычно возникают в течение первой недели. За этими реакциями быстро следуют стоматит и диарея, которые являются надежными предупреждающими сигналами о том, что была введена достаточная доза. Также сообщалось о случаях развития эзофагита. Отмечался синдром Мэллори-Вейсса после в/в введения фторурацила в составе комбинированной химиотерапии. Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, язвы ЖКТ, мелены. Имеются случаи смертельного исхода в случае желудочно-кишечного кровотечения.

Дерматологические эффекты: алопеция и дерматит наблюдаются в значительном числе случаев, и пациенты должны быть проинформированы об этом последствии лечения. Алопеция обратима. Дерматит часто представляет собой зудящую пятнисто-папулезную сыпь, обычно появляющуюся на конечностях и реже на туловище. Обычно она обратима и поддается симптоматическому лечению. Также были отмечены сухость кожи и образование трещин.

Введение фторурацила было связано с возникновением синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Непрерывная инфузия фторурацила может увеличить частоту и тяжесть ладонно-подошвенной эритродизестезии. Этот синдром характеризуется ощущением покалывания в руках и ногах, которое может прогрессировать в течение следующих нескольких дней до боли при удержании предметов или ходьбе. Ладони и подошвы становятся симметрично опухшими и эритематозными с болезненностью дистальных фаланг, возможно, сопровождающейся шелушением. За прерыванием терапии следует постепенное разрешение в течение 5–7 дней. Сообщалось, что дополнительное пероральное применение пиридоксина предотвращает или устраняет такие симптомы.

Иногда может возникать реакция светочувствительности, проявляющаяся эритемой или повышенной пигментацией кожи, а также изменениями ногтей, включая исчерченность или выпадение ногтей и изменение цвета вен вблизи мест инъекций.

Неврологические эффекты: сообщалось о некоторых спорадических случаях развития лейкоэнцефалопатии с появлением различных неврологических симптомов, таких как снижение внимания, возбуждение и дезориентация, снижение памяти. Обычно лейкоэнцефалопатия разрешается благополучно в течение нескольких дней после прекращения применения фторурацила. Сообщалось о головной боли и нистагме.

Со стороны органа зрения: сообщалось о случаях светобоязни, нарушения зрения и приобретенного дакриостеноза.

Со стороны ССС: кардиогенный шок, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, стенокардия, нарушения ЭКГ, инфаркт миокарда. Следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения и с заболеваниями сердца в анамнезе.

Другие побочные реакции: боли в груди, которые варьируют от легкой стенокардии до очень сильной боли, неотличимой от боли при инфаркте миокарда. Это может повториться при последующих дозах фторурацила. Сообщалось о развитии лихорадки.

Менее чем у 1% пациентов, получающих фторурацил, может наблюдаться атаксия или другие проявления острого мозжечкового синдрома из-за нейротоксичности препарата, хотя частота увеличивается, когда используются высокие дозы или интенсивные ежедневные режимы. Дисфункция полностью обратима и может не возникнуть при повторном введении. Были отмечены глазодвигательные нарушения, связанные с нейротоксичностью и выражающиеся в первую очередь в виде слабости конвергенции и дивергенции.

Сообщалось о чрезмерном слезотечении, которое постепенно появляется после лечения фторурацилом и сохраняется на протяжении всего курса лечения.