Лейкостим 300 мкг/мл раствор для внутривенного и подкожного введения 1 мл 1 шт

Взрослые и дети

-        Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении;

-        нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении;

-        мобилизация клеток‑предшественников гемопоэза периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК);

-        мобилизация клеток‑предшественников гемопоэза периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК;

-        тяжелая врожденная, циклическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤0,5 ´ 10⁹/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;

-        стойкая нейтропения (АЧН ≤1,0´ 10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ‑инфекции. с целью снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов коррекции нейтропении.

Клиренс филграстима после его подкожного и внутривенного введения, как было показано, описывается фармакокинетической моделью первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составлял приблизительно 3,5 часа, скорость элиминации составляет приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Длительная инфузия филграстима в течение до 28 дней у пациентов, находящихся в периоде восстановления после аутологичной трансплантации костного мозга, не приводила к кумуляции филграстима и характеризовалась сравнимыми значениями периода полувыведения. Имеется положительная линейная корреляция между дозой и концентрацией филграстима в сыворотке крови как при внутривенном, так и подкожном введении. После подкожного введения в рекомендуемых дозах концентрация филграстима в сыворотке крови поддерживалась на уровне >10 нг/мл в течение 8–16 часов. Объем распределения филграстима в крови составляет приблизительно 150 мл/кг.

Гемопоэтический фактор роста. Взаимодействует с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активацию. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Г-КСФ регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Г-КСФ не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его минимальное прямое влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. В Фазе I клинических испытаний с включением в исследование 96 пациентов с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями показано, что филграстим при введении различными путями — в/в (1–70 мкг/кг 2 раза в сутки), п/к (1–3 мкг/кг 1 раз в сутки) или путем длительной п/к инфузии (3–11 мкг/кг/сут) — дозозависимо увеличивает число циркулирующих в крови нейтрофилов с нормальной функциональной активностью (показано при исследовании хемотаксиса и фагоцитоза). После окончания терапии филграстимом число лейкоцитов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Увеличение числа лимфоцитов на фоне филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у больных раком. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными.

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы. Объем распределения составляет примерно 150 мл/кг. Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение T_1/2 филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5–0,7 мл/мин/кг. При непрерывных 24-часовых в/в инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11–20 дней достигается равновесная концентрация в крови без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода.

Безопасность и эффективность препарата Лейкостим^® при применении в один и тот же день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией подробно не изучены.

Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется вводить филграстим в период, начинающийся за 24 ч до химиотерапии и заканчивающийся через 24 ч после нее.

Предварительные результаты применения филграстима в комбинации с 5‑фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что в этом случае тяжесть нейтропенией может увеличиваться. Возможное взаимодействие других гемопоэтических факторов роста и цитокинов в клинических исследованиях не изучено. Поскольку препараты лития стимулируют высвобождение нейтрофилов, они вероятно способны потенцировать препарата Лейкостим^®. Хотя данное взаимодействие формально не исследовалось, отсутствуют доказательства того, что оно может быть неблагоприятным.

Терапию препаратом Лейкостим^® необходимо проводить только совместно со специалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г‑КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования.

Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток‑предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Лейкостим^® составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут.

Первая доза препарата Лейкостим^® должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии.

В рандомизированных клинических исследованиях использовалось подкожное введение препарата в дозе 230 мкг/м² в сутки (4,0–8,4 мкг/кг/сут).

Ежедневные введения препарата Лейкостим^® необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений.

После проведения стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет до 14 дней.

После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность терапии может значительно увеличиваться (до 38 дней), в зависимости от вида, дозы и режима использовавшейся цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее повышение числа нейтрофилов обычно отмечается через 1–2 дня после начала терапии препаратом Лейкостим^®. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию препаратом Лейкостим^® не следует прекращать до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов и восстановления показателя до нормальных значений. Преждевременная отмена терапии филграстимом до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется.

Способ введения

Препарат Лейкостим^® может вводиться ежедневно в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии (после разведения 5% раствором декстрозы, в течение 30 мин) (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение препарата.

В рамках исследования однократного введения были получены доказательства того, что внутривенное введение препарата может укорачивать длительность его эффекта. Клиническая значимость этих данных применительно к многократному введению препарата неясна.

Выбор способа введения препарата зависит от индивидуальных клинических обстоятельств.

Пациенты, получавшие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата Лейкостим^® составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут.

Первая доза препарата Лейкостим^® должна вводиться не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после инфузии костного мозга. После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза препарата Лейкостим^® титруется в соответствии с ответом нейтрофилов следующим образом:

Способ введения

Препарат Лейкостим^® может вводиться посредством внутривенной инфузии длительностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат Лейкостим^® необходимо развести 20 мл 5% раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Мобилизация КПГПК пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Лейкостим^® для мобилизации КПГ ПК при применении в виде монотерапии составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 5–7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5 и 6 дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом Лейкостим^® необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.

Рекомендуемая доза препарата Лейкостим^® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нормальных значений.

Лейкаферез следует выполнять в течение периода, когда значения АЧН находятся в диапазоне от <0,5 ? 10⁹/л до >5,0 ? 10⁹/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.

Способ введения

Применение препарата Лейкостим^® для мобилизации КПГ ПК при монотерапии: препарат Лейкостим^® может вводиться посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 часов или посредством подкожной инъекции. Для инфузионного введения препарат Лейкостим^® необходимо развести 20 мл 5% раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Применение препарата Лейкостим^® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии: препарат Лейкостим^® должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК

Режим дозирования

Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат Лейкостим^® должен вводиться в дозе 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4–5 последовательных дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый день и продолжаться до шестого дня, при необходимости, до забора 4 ? 10⁶ CD34⁺ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Препарат Лейкостим^® должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией

Режим дозирования

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.

Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.

Коррекция дозы: препарат Лейкостим^® должен вводиться ежедневно, подкожно, до достижения и возможности поддержания числа нейтрофилов на уровне >1,5 ? 10⁹/л.

После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза, обеспечивающая его поддержание.

Длительная ежедневная терапия необходима для поддержания числа нейтрофилов на адекватном уровне. После 1–2 недель терапии начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза в зависимости от ответа пациента. В дальнейшем доза может корректироваться индивидуально каждые 1–2 недели для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 ? 10⁹/л до 10 ? 10⁹/л.

Режимы, предусматривающие более быстрое увеличение дозы, могут рассматриваться у пациентов с тяжелыми инфекциями. В клинических исследованиях у 97% ответивших пациентов полный ответ отмечался при применении препарата в дозах ≤24 мкг/кг/сут. Безопасность длительной терапии препаратом Лейкостим^® в дозах выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с ТХН не установлена.

Способ введения

Врожденная, идиопатическая или циклическая нейтропения: препарат Лейкостим^® должен вводиться подкожно

Пациенты с ВИЧ‑инфекцией

Режим дозирования

С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата Лейкостим^® составляет 0,1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным повышением до максимум 0,4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов (АЧН >2,0 ? 10⁹/л). В клинических исследованиях у >90% пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней медиана).

У небольшого количества пациентов (<10 %) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут для коррекции нейтропении.

Для поддержания нормального числа нейтрофилов: после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуется доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне >2,0 ? 10⁹/л.

В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки 1–7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне >2,0 ? 10⁹/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН >2,0 ? 10⁹/л.

Способ введения

Коррекция нейтропении или поддержание числа нейтрофилов на нормальном уровне: препарат Лейкостим^® должен вводиться посредством подкожных инъекций.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

В клинические исследования филграстима было включено небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований в данной возрастной группе не проводилось, и поэтому невозможно дать конкретные рекомендации по дозированию препарата у данной популяции.

Нарушение функции почек

В исследованиях филграстима у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени было показано, что данный препарат характеризуется сходными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями с теми, которые отмечаются у пациентов с нормальными соответствующими показателями. Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.

Дети с ТХН и злокачественными опухолями

В программе исследования ТХН 65% пациентов были младше 18 лет. Эффективность терапии в данной возрастной группе, которую преимущественно составили пациенты с врожденной нейтропенией, была очевидна. Различия в отношении безопасности при применении препарата у детей, страдавших ТХН, не зафиксировано.

Результаты клинических исследований филграстима у детей показали, что его безопасность и эффективность аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозированию препарата у детей аналогичны таковым у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Особые инструкции по применению и обращению

При необходимости препарат Лейкостим^® можно разводить 5% раствором декстрозы.

Ни при каких обстоятельствах не рекомендуется разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/мл. Перед применением проводят визуальный осмотр раствора. Допускается применение только прозрачных растворов, не содержащих видимых частиц.

Для пациентов, получающих филграстим, разведенный до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, необходимо прибавить человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 2 мг/мл.

Пример:

-        в конечный объем инъекции 20 мл, содержащей общую дозу филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг), необходимо добавить 0,2 мл 20% раствора человеческого альбумина (Евр. Ф.).

Препарат Лейкостим^® не содержит консервантов. Учитывая возможный риск микробной контаминации, предварительно заполненные шприцы с препаратом Лейкостим^® предназначены только для однократного применения. При разведении 5% раствором декстрозы препарат Лейкостим^® совместим со стеклом и широким спектром пластиков, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение применения филграстима приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50% через 1–2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1–7 дней.

Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.

Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам:

-        с серповидно‑клеточной анемией;

-        с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S;

-        с заболеваниями костей (включая остеопороз);

-        с острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности);

-        получавшим высокодозную химиотерапию.

Беременность

Данные о применении филграстима у беременных ограничены или отсутствуют.

В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. У кроликов отмечалось повышение частоты случаев потери эмбриона при применении препарата в дозах, обеспечивавших значения экспозиции, во много раз превышавших таковые, создающиеся при клиническом применении, и вызывавших проявления токсичности у самок. В литературе имеются данные о возможности трансплацентарного проникновения филграстима у беременных.

Применение филграстима при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о способности филграстима или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание либо прекратить терапию филграстимом на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.

Фертильность

Филграстим не оказывал влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс.

Отпускают по рецепту.

Особые указания и меры предосторожности для всех показаний

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, регистрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию филграстимом без последующего возобновления терапии. Не до пускается введение филграстима пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.

Нежелательные эффекты со стороны легких

При применении Г‑КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повышения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию филграстимом и начать соответствующую терапию.

Гломерулонефрит

Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г‑КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и гемоконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны получать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию (см. раздел «Побочное действие»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

У пациентов и здоровых доноров после введения филграстима отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев разрыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразвукового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и (или) пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филграстима замедляло или останавливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтропении, а 3% пациентов потребовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Г‑КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Филграстим не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать особую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения филграстима при вторичных ОМЛ, данный препарат должен применяться в этой ситуации с осторожностью. Безопасность и эффективность применения филграстима de novo у пациентов с ОМЛ в возрасте <55 лет с благоприятной цитогенетикой (t(8;21), t(15;17) и inv(16)) не установлены.

Тромбоцитопения

Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию филграстимом. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов <100 ´ 10⁹/л).

Лейкоцитоз

У менее 5% пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн ЕД/кг/сут (3 мкг/кг/сут), отмечалось повышение количества лейкоцитов ≥100 ´ 10⁹/л. При этом не регистрировали нежелательных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии филграстимом. При повышении количества лейкоцитов более 50 ´ 10⁹/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отменить терапию филграстимом. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию филграстимом либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов >70 ´ 10⁹/л.

Иммуногенность

При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Частота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако данный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.

Аортит

После введения Г‑КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественными новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного состояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности C‑реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г‑КСФ (см. раздел «Побочное действие»).

Особые указания и меры предосторожности ассоциированные с сопутствующей патологией

Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатииS и серповидноклеточной анемии

При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно‑клеточной анемией отмечались случаи серповидно‑клеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осторожность при назначении филграстима пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно‑клеточной анемией.

Остеопороз

Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию филграстимом в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.

Особые указания для пациентов со злокачественными новообразованиями

Препарат Лейкостим^® не должен применяться с целью повышения дозы цитотоксической химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.

Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии

Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиотерапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачественных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приводить к усилению ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиопрепаратов).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия филграстимом не оказывает влияния на выраженность тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в частности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать особую осторожность при моно‑ или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что применение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Прочие особые указания

Действие филграстима у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток‑предшественников не исследовалось. При реализации терапевтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, филграстим преимущественно воздействует на предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток‑предшественников нейтрофилов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а также с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию филграстимом может быть уменьшен.

Нарушения со стороны сосудистой системы, в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, получавших Г‑КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Повышение гематопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическим и изменениями при остеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.

Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК

Мобилизация

К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные сравнительные исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в рамках одной и той же популяции пациентов. Вариабельность индивидуальных характеристик пациентов и лабораторных анализов CD34⁺ клеток затрудняет выполнение прямых срав нений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен соотноситься с целями терапии у конкретного пациента.

Предшествующая терапия цитотоксическими средствами

Пациенты, получавшие ранее интенсивную миелосупрессивную терапию, могут демонстрировать недостаточную мобилизацию КПГ ПК для достижения минимального рекомендуемого количества клеток (≥2,0 ´ 10⁶ CD34⁺ клеток/кг) либо ускорения восстановления тромбоцитов. Ряд цитотоксических препаратов характеризуется выраженной токсичностью в отношении клеток‑предшественников гемопоэза и может оказывать негативное влияние на мобилизацию данных клеток.

Ряд препаратов, в частности, мелфалан, кармустин и карбоплатин, применяемые в течение длительного периода времени до попытки мобилизации клеток‑предшественников, могут снижать количество забираемых клеток. Однако было показано, что введение мелфалана, карбоплатина или кармустина в комбинации с филграстимом эффективно при мобилизации клеток‑предшественников. При планировании трансплантации КПГ ПК рекомендуется планировать процедуру мобилизации стволовых клеток на ранних этапах курса лечения пациента. Особое внимание следует уделить количеству клеток‑предшественников, мобилизованных у таких пациентов до начала высокодозной терапии. В случае недостаточного забора клеток‑предшественников в соответствии с приведенными выше критериями, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных форм терапии, не требующих использования клеток‑предшественников.

Оценка количества забранных клеток‑предшественников

При оценке количества клеток‑предшественников, забранных у пациентов, получавших терапию филграстимом, следует уделять особое внимание методу их количественной оценки. Результаты проточной цитометрии количества CD34⁺ клеток могут варьировать в зависимости от используемой методики, и рекомендации, касающиеся количества клеток, основанные на оценках, выполненных в других лабораториях, необходимо интерпретировать с осторожностью. Статистический анализ зависимости количества реинфицированных CD34⁺ клеток и скорости восстановления количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии продемонстрировал наличие сложной, но непрерывной зависимости. Рекомендация по минимальному забираемому количеству CD34⁺ клеток, которое должно составлять ≥2,0 ´ 10⁶ клеток/кг, основана на опубликованном опыте, приведшем к адекватному гематологическому восстановлению. Забор большего количества клеток, как представляется, коррелирует с более быстрым восстановлением, в то время как меньшего количества — с более медленным восстановлением.

Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК

Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям отбора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения филграстима не оценивались у здоровых доноров в возрасте <16 лет или >60 лет. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количества тромбоцитов <100 ´ 10⁹/л) после введения филграстима и лейкафереза отмечалась у 35% исследованных пациентов. Из них два случая снижения количества тромбоцитов <50 ´ 10⁹/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов составляет <100 ´ 10⁹/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если количество тромбоцитов составляет <75´ 10⁹/л. Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемостаза. Доноры, получающие Г‑КСФ с целью мобилизации КПГ ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показателей. У здоровых доноров после введения Г‑КСФ отмечались транзиторные цитогенетические изменения. Клиническое значение этих данных неизвестно. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслеживание доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторинга долгосрочной безопасности.

Особые указания для реципиентов аллогенных КПГПК, полученных с помощью филграстима

Современные данные свидетельствуют о том, что иммунологические взаимодействия между аллогенным трансплантатом КГ1Г ПК и реципиентом могут ассоциироваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые указания для пациентов с ТХН

Препарат Лейкостим^® не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Мониторинг показателей периферической крови

Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе анемии и транзиторного повышения миелоидных клеток‑предшественников, которые требуют тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с ТХН, что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состояние от других нарушений кроветворения. в частности, апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, оценку морфологических характеристик костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (около 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Приблизительно у 12% пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического исследования на момент исходной оценки, в последствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли длительная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное выполнение морфологических и цитогенетических исследований костного мозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).

Прочие особые указания

Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирусные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов — протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анализы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые указания для пациентов с ВИЧ‑инфекцией

Мониторинг показателей периферической крови

Необходим тщательный мониторинг АЧН, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Лейкостим^®. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы филграстима. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2–3 дней терапии филграстимом. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели — в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермиттирующей терапии препаратом Лейкостим^® в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в отдельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосредственно перед введением каждой запланированной дозы филграстима.

Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивной терапии

Монотерапия препаратом Лейкостим^® не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества данных препаратов на фоне терапии препаратом Лейкостим® пациенты могут характеризоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный контроль показателей крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппортунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злокачественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с известной инфильтрацией костного мозга, обусловленной инфекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о проведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения филграстима с целью лечения нейтропении. Влияние филграстима на выраженность нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга вследствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Необходимо избегать энергичного встряхивания.

Перед введением раствор препарата Лейкостим^® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.

Флаконы и преднаполненные шприцы с препаратом Лейкостим^® предназначены только для однократного использования.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Лейкостим^® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты препарата Лейкостим^® (головокружение, утомляемость), в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Обзор профиля безопасности

Наиболее серьезные нежелательные явления, которые могут отмечаться в процессе терапии филграстимом, являются: анафилактическая реакция, серьезные нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная пневмония и острый респираторный дистресс‑синдром (ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия или разрыв селезенки, трансформация в миелодиспластический синдром или лейкоз у пациентов с ТХН, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию клеток‑предшественников периферической крови, и серповидно‑клеточный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией. Наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями являются:

-        пирексия, скелетно‑мышечная боль, которая включает боли в костях, боли в спине, артралгию, миалгию, боли в конечности, скелетно‑мышечную боль, скелетно‑мышечную боль в грудной клетке, боль в шее, анемия, рвота и тошнота.

В клинических исследованиях у пациентов со злокачественными новообразованиями скелетно‑мышечная боль имела легкую или среднюю степень тяжести у 10% пациентов, и была тяжелой у 3% пациентов.

Табличный перечень нежелательных реакций

Перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в рамках клинических исследований и фигурировали в спонтанных сообщениях. В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные явления перечислены в порядке убывания степени серьезности.

^a См. «Описание отдельных нежелательных реакций».

^b Отмечались случаи реакций «трансплантат против хозяина» и летальные исход ы у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Описание отдельных нежелательных реакций»).

^c В том числе боли в спине, боли в костях, артралгия, миалгия, боли в конечности, скелетно‑мышечная боль, скелетно‑мышечная боль в грудной клетке, боль в шее.

^d Данные случаи отмечались в процессе пострегистрационного применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию КПГ ПК.

^e Нежелательные явления, отмечавшиеся с более высокой частотой у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и ассоциировавшиеся с остаточными явлениями злокачественного новообразования или эффектами цитотоксической химиотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожные высыпания, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, отмечались в начальном или последующем периоде терапии в клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения. В целом, данные случаи чаще регистрировались после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях симптомы рецидивировали при повторном введении препарата, что свидетельствует о причинно‑следственной связи. Необходима полная отмена терапии препарата Лейкостим^® без последующего возобновления его применения у пациентов, у которых отмечались серьезные аллергические реакции.

Нежелательные явления со стороны легких

В клинических исследованиях и в пострегистрационном опыте применения отмечались нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная болезнь легких отек легких и инфильтраты легкого, которые в некоторых случаях приводили к дыхательной недостаточности или ОРДС, в том числе с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

После введения филграстима регистрировались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу (см. «Особые указания»).

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г‑КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров. Данное осложнение обычно регистрировалось у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, получавших большое количество химиопрепаратов или аферез (см. «Особые указания»).

Кожный васкулит

У пациентов, получавших филграстим, регистрировались случаи кожного васкулита. Механизм данного васкулита у пациентов, получавших филграстим, неизвестен. При длительной терапии кожный васкулит отмечался у 2% пациентов с ТХН.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов >50 ? 10⁹/л) отмечался у 41% здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов <100 ? 10⁹/л) после терапии филграстимом и лейкафереза — у 35% доноров (см. «Особые указания»).

Синдром Свита

Случаи синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) отмечались у пациентов, получавших филграстим.

Псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз)

Случаи псевдоподагры (пирофосфатного хондрокальциноза) отмечались у пациентов со злокачественными опухолями, получавших филграстим.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получавших Г‑КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Дети

Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, аналогичны, что свидетельствует об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики филграстима. Стабильно отмечавшимся нежелательным явлением была скелетно‑мышечная боль, характеристики которой не отличались от таковых во взрослой популяции. Для дальнейшей оценки применения филграстима у детей данных недостаточно.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте >18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не отмечалось; при клиническом применении препарата также не зафиксировано различий ответа между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Данных для оценки применения препарата Лейкостим^® у пожилых пациентов по другим зарегистрированным показаниям недостаточны.

Дети, страдающие ТХН

У детей, страдавших ТХН и получавших длительную терапию филграстимом, отмечались случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

• D70 - Агранулоцитоз
• D71 - Функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофилов
• Z51.1 - Химиотерапия по поводу новообразования

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или светло-желтого цвета.

1 мл

филграстим 300 мкг

Вспомогательные вещества: маннитол - 50 мг, декстран 60000 - 15 мг, натрия ацетата тригидрат - 0.23 мг, уксусная кислота ледяная до pH 4,0, полисорбат 80 - 0,04 мг, вода д/и до 1 мл.

0.5 мл - шприцы стеклянные с иглами (1) - пачки картонные.

0.5 мл - шприцы стеклянные с иглами (5) - пачки картонные.

1 мл - шприцы стеклянные с иглами (1) - пачки картонные.

1 мл - шприцы стеклянные с иглами (5) - пачки картонные.

0.5 мл - шприцы (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

0.5 мл - шприцы (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

1 мл - шприцы (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

1 мл - шприцы (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.