Тигераза в Пензе

Симптоматическая терапия в комбинации со стандартной терапией муковисцидоза у пациентов со значением форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не менее 40% от нормы с целью улучшения функции легких.

Всасывание

Системное всасывание дорназы альфа после ингаляции аэрозоля у человека невысоко.

В норме ДНаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляции дорназы альфа в дозах до 40 мг на протяжении 6 дней не приводили к достоверному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНазы не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ЕД (2,5 мг) два раза в сутки на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации ДНазы не отличались от средних показателей до лечения (3,5 ± 0,1 нг/мл), что свидетельствует о низком системном всасывании или малой кумуляции.

Распределение

У больных муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции препарата в дозе 2500 ЕД (2,5 мг) равняется примерно 3,0 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в мокроте быстро уменьшается.

Метаболизм

Ожидается, что дорназа альфа метаболизируется под действием протеаз, присутствующих в биологических жидкостях.

Выведение

После внутривенного введения дорназы альфа период полувыведения из сыворотки крови составляет 3–4 часа.

В течение 2 часов значение концентрации ДНазы в мокроте снижается более чем в два раза по сравнению со значением сразу после ингаляции, однако действие на реологию мокроты сохраняется более 12 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты в возрасте от 3месяцев до 9лет

Дорназа альфа применялась у детей, больных муковисцидозом, в возрасте от 3 месяцев до 9 лет в дозе 2,5 мг в виде ингаляций 1 раз в сутки в течение 2 недель. В период 90 минут после первой ингаляции проводился бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Концентрация ДНазы в жидкости БАЛ достигла детектируемого уровня у всех пациентов, но варьировала в широком диапазоне от 0,007 до 1,8 мкг/мл.

После применения дорназы альфа в течение в среднем 14 дней концентрация ДНазы в сыворотке крови (среднее значение ± стандартное отклонение) повышалась на 1,1 ± 1,6 нг/мл у детей от 3 месяцев до 5 лет и на 0,8 ± 1,2 нг/мл у детей от 5 до 9 лет. Взаимосвязь величины концентрации ДНазы в сыворотке или в жидкости БАЛ с развитием нежелательных реакций или эффективностью терапии не установлена.

Гнойный легочный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК — вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются при инфекции. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и снижает вязкость мокроты при муковисцидозе.

Фармакокинетика

При ингаляционном введении 2,5 мг дорназы альфа пациентам с муковисцидозом (n=18) средняя концентрация в мокроте через 15 мин достигала 3 мкг/мл, затем она постепенно снижалась и спустя 2 ч после ингаляции составляла 0,6 мкг/мл. Ингаляции в дозах по 10 мг трижды в день у 4 пациентов с муковисцидозом в течение 6 дней не вызывали достоверного повышения концентрации ДНКазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. После применения дорназы альфа по 2,5 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес кумуляции вещества в сыворотке не выявлено (n=321).

У 98 пациентов в возрасте от 3 мес до 10 лет после ежедневных ингаляций (2,5 мг) дорназы альфа проводилось бронхоальвеолярное орошение жидкостью спустя 90 мин после 1-й дозы. Концентрации ДНКазы в полученной бронхоальвеолярной жидкости определялись у всех пациентов, но их значения находились в широком диапазоне: от 0,07 до 1,8 мкг/мл. На протяжении примерно 14 дней применения сывороточные концентрации ДНКазы увеличились в группе детей в возрасте от 3 мес до 5 лет на (1,3±1,3) нг/мл и в группе детей от 5 лет до 10 лет на (0,8±1,2) нг/мл. Взаимосвязь между концентрациями в бронхоальвеолярной жидкости или сывороточными концентрациями дорназы альфа и клиническими эффектами не выявлена.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. В длительных исследованиях у крыс Sprague Dawley, которые получали дорназу альфа в дозах до 246 мкг/кг/сут, канцерогенного эффекта не выявлено. Дорназу альфа применяли в виде аэрозоля до 30 мин в день ежедневно в течение двух лет в дозе до 246 мкг/кг/сут, что соответствует дозе, в 28,8 раз превышающей клиническую. После длительного воздействия у крыс  не было выявлено увеличения развития доброкачественных или злокачественных опухолей, не отмечалось развития необычных типов опухолей.

Мутагенность. Не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса с использованием 6 различных штаммов бактерий для тестирования (4 штамма S.typhimurium и 2 штамма E.coli) при концентрациях до 5000 мкг на чашку Петри, в цитогенетическом тесте с использованием периферических человеческих лимфоцитов при концентрациях до 2000 мкг на чашку Петри и в тесте с использованием лимфомы мышей при концентрациях до 1000 мкг на чашку Петри, с/без метаболической активации. Не отмечено хромосомных повреждений in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга у мышей после болюсного в/в введения дорназы альфа в дозе 10 мг/кг в течение двух дней подряд.

Влияние на фертильность. В исследованиях у крыс, получавших до 10 мг/кг/сут, что в 600 раз превышает системную экспозицию у человека при использовании в рекомендуемых дозах, нарушения фертильности не выявлено как у самцов, так и у самок.

Клинические исследования

Эффективность и безопасность дорназы альфа оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше, при форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не менее 40% от нормы, получающих стандартную лекарственную терапию. Пациенты принимали плацебо 1 раз в день (n=325), или 2,5 мг дорназы альфа 1 раз в день (n=322), или по 2,5 мг дорназы альфа 2 раза в день (n=321) в течение 6 мес. Обе дозы ЛС приводили к значимому уменьшению числа пациентов, у которых наблюдались инфекции респираторного тракта, требовавшие парентерального использования антибиотиков, в сравнении с плацебо-группой. Применение дорназы альфа снижало относительный риск развития инфекции респираторного тракта на 27 и 29% при дозах 2,5 мг однократно или по 2,5 мг дважды в день соответственно. Данные свидетельствуют, что влияние дорназы альфа на развитие инфекций респираторного тракта у больных старше 21 года может быть меньше, чем у более молодых пациентов, и для пациентов старше 21 года может быть необходим прием ЛС 2 раза в сутки. Для пациентов с начальным показателем ФЖЕЛ >85% также может быть полезен прием ЛС 2 раза в день. Снижение риска респираторной инфекции, отмечавшееся у пациентов, леченных дорназой альфа, не коррелирует напрямую с улучшением объема форсированного выдоха (ОФВ₁) за период первых двух недель терапии.

В течение первых 8 дней лечения дорназой альфа величина ОФВ₁ увеличилась на 7,9% у пациентов, получавших одну дозу в сутки, и на 9,0% у пациентов, принимавших ЛС дважды в сутки, по сравнению с начальными показателями. Суммарное значение ОФВ₁ во время длительной терапии увеличилось на 5,8% в сравнении с начальным при ежедневном приеме 2,5 мг и на 5,6% при приеме по 2,5 мг дважды в день.

Исследование показало, что у пациентов старше 5 лет, с начальным показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы прием дорназы альфа не только приводит к снижению частоты развития инфекций респираторного тракта, для лечения которых требуется парентеральное введение антибиотиков, но и улучшает показатели ОФВ₁ вне зависимости от возраста пациентов или показателя ФЖЕЛ в группах пациентов, участвующих в исследовании.

В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом при ФЖЕЛ менее 40% от нормы, пациенты получали плацебо (n=162) или по 2,5 мг дорназы альфа 4 раза в день (n=158) на протяжении 12 недель. У пациентов, получавших дорназу альфа, отмечалось увеличение среднего изменения ОФВ₁ (как процент по отношению к начальному показателю) в сравнении с плацебо (9,4 и 2,1%; p<0,01) и ФЖЕЛ (12,4 и 7,3%; p<0,01).

Другие клинические исследования показали, что терапия дорназой альфа может быть продолжена или начата при обострении респираторного процесса.

Кратковременные исследования по изучению режимов дозирования продемонстрировали, что дозы, превышающие 2,5 мг дважды в день, не обеспечивают дальнейшего улучшения показателя ОФВ₁. Исследования, в которых пациентам назначали ЛС в прерывистом режиме (т.е. применение дорназы альфа 10 мг дважды в день в течение 14 дней и 14-дневный перерыв), показали, что после прекращения терапии улучшение функции легких быстро исчезает (отмечалось быстрое улучшение ОФВ₁ в начале каждого цикла и возвращение к исходным показателям после прекращения терапии).

Применение у детей. Поскольку опыт использования дорназы альфа у детей младше 5 лет ограничен, следует применять это ЛС у данной группы пациентов только в случае предполагаемой пользы для дыхательной функции легких или при риске развития инфекции респираторного тракта.

Применение у пожилых пациентов. Муковисцидоз — заболевание, встречающееся главным образом у детей и молодых людей (до 21 года). В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для оценки различий эффекта по сравнению с таковым у молодых пациентов.

Совместим со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза: антибиотиками, бронхолитиками, пищеварительными ферментами, витаминами, ингаляционными и системными глюкокортикостероидами и анальгетиками.

Препарат Тигераза^® представляет собой водный раствор без буферных свойств и не должен разводиться или смешиваться с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата Тигераза^® или другого компонента смеси.

Раствор в ампулах предназначен только для разового ингаляционного применения.

Препарат Тигераза^® нельзя разводить или смешивать с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата Тигераза^® или другого компонента смеси.

2,5 мг дорназы альфа (соответствует содержимому 1 ампулы — 2,5 мл неразведенного раствора, 2500 ЕД) один раз в сутки, ингаляционно, без разведения, с помощью джет‑небулайзера (см. раздел «Правила проведения ингаляции»).

У некоторых пациентов старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении суточной дозы препарата 2 раза в сутки. У большинства пациентов оптимального эффекта удается достичь при постоянном ежедневном применении дорназы альфа. Исследования, в которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких исчезает. Следовательно, пациентам следует рекомендовать ежедневное применение препарата без перерыва.

Пациентам следует продолжать комплексную терапию, включая физиотерапию грудной клетки.

При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения препаратом Тигераза^® его применение можно продолжать без какого‑либо риска для больного.

Правила проведения ингаляции

Ингаляции препарата Тигераза^® проводят с помощью джет-небулайзера многоразового использования с компрессором. Ультразвуковые небулайзеры не применяются, поскольку они могут инактивировать действующее вещество препарата или не обеспечивать необходимую степень распыления жидкости.

1.      Перед проведением нижеописанных процедур тщательно моют руки.

2.      В соответствии с инструкцией фирмы-производителя собирают небулайзер и присоединяют мундштук или респираторную маску.

3.      Вскрывают полимерную ампулу, обрезая ножницами верхнюю часть. Содержимое выливают в специальную емкость небулайзера.

4.      Вставляют в рот мундштук, зажимают его зубами, плотно сомкнув губы.

5.      Надевают респираторную маску, плотно прижимая ее к лицу. Пациенты, которым трудно дышать ртом в течение всего времени ингаляции, могут использовать только респираторную маску.

6.      Включают компрессор.

7.      Начинают дышать ртом, глубоко и ровно, задерживая дыхание на две секунды после вдоха, выдыхают через нос.

8.      Ингаляционную процедуру продолжают до использования всего препарата (начало прерывистой подачи аэрозоля).

9.      Выключают компрессор.

10.  Полощут рот кипяченой водой. При использовании респираторной маски промывают глаза и лицо водой.

11.  Разбирают небулайзер.

12.  Промывают и высушивают детали системы, в соответствии с инструкцией фирмы-производителя.

13.  Пациентам следует соблюдать требования инструкции фирмы-производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером.

С целью достижения оптимального результата лечения, пациентам с диагнозом муковисцидоз рекомендуется использовать ингаляторы, имеющие следующие дополнительные технические характеристики:

-        наличие специальной системы клапанов вдоха и выдоха, позволяющей снизить потери ингалируемых лекарственных средств;

-        наличие системы контроля мощности вдоха для обеспечения медленного и глубокого вдоха во время ингаляции, что способствует более полному осаждению и равномерному распределению медикаментозного аэрозоля в дыхательных путях;

-        возможность многократной термической дезинфекции всех составных частей небулайзера.

Для обеспечения доставки препарата в центральные и мелкие бронхи, доля аэрозольных частиц размером менее 5 мкм должна составлять не менее 64%, выход аэрозоля — не менее 500 мг/мин.

Предупреждения

-        Перед первым использованием производят дезинфекцию и проверку правильности работы небулайзера, в соответствии с инструкцией фирмы-изготовителя;

-        перед процедурой запрещается: принимать отхаркивающие препараты, полоскать рот антисептическим раствором (перманганат калия, перекись водорода, борная кислота);

-        до и после ингаляции не рекомендуется курить в течение 1 часа;

-        ингаляцию проводят сидя, при прямом положении спины, в одежде, не мешающей и не затрудняющей дыхание;

-        при возникновении головокружения следует прервать ингаляционную процедуру.

Случаи передозировки дорназы альфа не зарегистрированы. Пациенты с муковисцидозом получали 20 мг дорназы альфа ингаляционно два раза в день (что превышает рекомендуемую ежедневную дозу в 16 раз) в течение 6 дней или 10 мг два раза в день (что превышает рекомендуемую ежедневную дозу в 8 раз) по прерывистой схеме (2 недели терапии дорназой альфа с последующим 2 недельным периодом без терапии) в течение 168 дней. Шесть взрослых пациентов, не больных муковисцидозом, получали дорназу альфа внутривенно, однократно, в дозе 125 мкг/кг массы тела, а затем через 7 дней эти же пациенты получали по 125 мкг/кг дорназы альфа в виде подкожной инъекции в течение двух последовательных 5‑дневных периодов. При этом не наблюдалось образования нейтрализующих антител к ДНазе и изменений концентрации антител к двухцепочечной ДНК в сыворотке крови. Все перечисленные выше режимы дозирования переносились хорошо.

Системная токсичность дорназы альфа не выявлена и не является ожидаемой из‑за низкой степени всасывания и короткого периода полувыведения дорназы альфа. Таким образом, в случае передозировки дорназы альфа системная терапия не требуется.

Повышенная чувствительность к действующему веществу препарата или его компонентам.

С осторожностью

Беременность, период грудного вскармливания.

Дети до 5 лет.

Беременность

Безопасность применения дорназы альфа при беременности не установлена.

Исследования дорназы альфа не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии препарата на развитие плода у животных. Препарат Тигераза^® следует назначать при беременности с осторожностью и только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Учитывая минимальное системное всасывание дорназы альфа при соблюдении рекомендованного режима дозирования, появления измеряемых концентраций дорназы альфа в грудном молоке у женщин ожидать не следует. Назначать препарат Тигераза^® кормящим матерям следует с осторожностью. У лактирующих яванских макак, получавших высокие дозы дорназы альфа внутривенно (в/в), были обнаружены низкие концентрации дорназы альфа в материнском молоке (<0,1% от сывороточных концентраций).

Отпускают по рецепту.

При терапии препаратом Тигераза^® необходимо продолжать регулярное медицинское наблюдение пациента и стандартную физиотерапию.

После начала терапии препаратом Тигераза^®, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты возрасти.

Опыт применения дорназы альфа у детей в возрасте до 5 лет ограничен. Эффективность дорназы альфа у детей в возрасте до 5 лет не изучалась.

Назначать дорназу альфа детям в возрасте до 5 лет следует только в случае возможного улучшения функции легких или снижения риска возникновения инфекций дыхательных путей.

Эффективность и безопасность дорназы альфа у пациентов с ФЖЕЛ менее 40% от нормы не установлены.

Допускается однократное воздействие повышенной температуры (не выше 25 °C) не более 3 суток при хранении в защищенном от света месте.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

О влиянии дорназы альфа на способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами сообщений не поступало.

Нежелательные реакции при лечении дорназой альфа возникают редко (<1/1000), в большинстве случаев слабо выражены, носят преходящий характер и не требуют коррекции дозы.

Нарушения со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: изменение голоса, одышка, фарингит, ларингит, ринит (все неинфекционной природы), инфекции дыхательных путей, в том числе вызванные Pseudomonas, увеличение бронхиального секрета.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница.

Общие расстройства: боль в груди (плевральная/некардиогенная), пирексия, головная боль.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: снижение показателей функции дыхания.

Пациенты, у которых возникают нежелательные явления, совпадающие с симптомами муковисцидоза, могут, как правило, продолжать применение дорназы альфа.

Нежелательные явления, приведшие к полному прекращению лечения дорназой альфа, наблюдались у очень небольшого числа пациентов, а частота прерывания терапии была сходной с назначением плацебо (2%) и дорназы альфа (3%).

Антитела к дорназе альфа были обнаружены менее чем у 5% пациентов, однако ни у одного из них они не относились к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.

В клиническом исследовании у 50 пациентов, получавших препарат Тигераза^®, не было обнаружено статистически значимых различий с референтным препаратом по частоте образования антител классов IgG и IgM; так же, как и у референтного препарата, не выявлены антитела, относящиеся к классу IgE.

Пациенты в возрасте от 3 месяцев до 9 лет

Безопасность ингаляции 2,5 мг дорназы альфа 1 раз в сутки в течение 2 недель сравнивали у детей, больных муковисцидозом, в двух возрастных группах — от 3 месяцев до <5 лет и от 5 до 9 лет. Нежелательные явления были аналогичны тем, что наблюдались в других клинических исследованиях с участием детей. В младшей группе пациентов по сравнению с детьми старшего возраста чаще наблюдался кашель (как побочное действие) (45% и 30% соответственно), в том числе тяжелой и средней степени тяжести (37% и 18% соответственно). Остальные нежелательные реакции были легкой или средней степеней тяжести. Также в младшей группе пациентов чаще, чем в старшей группе, наблюдались ринит (35% против 27%) и сыпь (6% против 0%).

• J44.9 - Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная
• J47 - Бронхоэктатическая болезнь
• J84.1 - Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе
• J18 - Пневмония без уточнения возбудителя
• E84.0 - Кистозный фиброз с легочными проявлениями

1 амп.
дорназа альфа 2.5 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 21.93 мг, кальция хлорида дигидрат - 0.38 мг, вода д/и - до 2.5 мг.

2.5 мл - ампулы (6) - пакеты (1) - пачки картонные.