Левросо Лонг 25 мг+3 мг капсулы с модифицированным высвобождением 10 шт

Показания

для лечения бессонницы у взрослых пациентов старше 18 лет.

Фармакологическое действие

Комбинированный препарат, содержит действующие вещества дифенгидрамин и мелатонин

Дифенгидрамин

Блокатор гистаминовых Н1-рецепторов первого поколения, устраняет эффекты гистамина, опосредуемые через этот тип рецепторов. Действие на ЦНС обусловлено блокадой Нз-гистаминовых рецепторов мозга и угнетением центральных холинергических структур. Обладает выраженной антигистаминной активностью, уменьшает или предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры, повышение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию. Оказывает седативный и снотворный эффекты, которые более выражены при повторных приемах дифенгидрамина.

Мелатонин

Является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы (эпифиза); оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина.

Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТ3 усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы вовлечены в регуляцию циркадных ритмов. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении.

Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий. Проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени - других гормонов аденогипофиза (кортикотропина, ТТГ, СТГ). Не вызывает привыкания и зависимости.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Левросо® Лонг оценивалась по изменению индекса выраженности бессонницы в клиническом исследовании III фазы с участием 312 пациентов с бессонницей в сравнении с применением монопрепаратов дифенгидрамина и мелатонина. Было показано что уже на 7 день терапии применение всех исследуемых препаратов приводило к статистически значимому уменьшению общего суммарного балла индекса выраженности бессонницы (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Результаты исследования CIR-III

Индекс

выраженности бессонницы (ISI), разность День 7 - День 1 День 10 - День 1

T1 T2 R1 R2 T1 T2 R1 R2

n 78 77 78 78 78 77 78 78

Среднее -9.01 -8.99 -6.49 -7.22 -12.40 -12.36 -8.94 -9.00

Стандартное

отклонение 4.77 5.16 4.16 4.90 5.57 5.29 4.81 5.26

p внутри группы (критерий Вилкоксона) <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

Примечание: Т1 - Левросо® Лонг, 25 мг+3 мг; Т2 - Левросо® Лонг, 50 мг+3 мг; R1 - дифенгидрамин, 50 мг; R2 - мелатонин, 3 мг; n - количество пациентов в группах лечения; p - уровень статистической значимости различий.

После 10 дней терапии было продемонстрировано статистически значимое превосходство комбинированного препарата Левросо® Лонг над применением монопрепаратов дифенгидрамина и мелатонина (см. Таблицу 2). По параметрам безопасности исследуемые препараты не отличались от препаратов сравнения.

Таблица 2. Различия препарата Левросо® Лонг над применением монопрепаратов дифенгидрамина и мелатонина

День 10

T1-R1 T2-R1 T1-R1 T2-R2

Индекс выраженности бессонницы (ISI), разность между днем 1 и 10 3.46 3.42 3.40 3.36

p между группами (критерий Манна-Уитни) 0.05 0.05 0.05 0.05

Примечание: Т1 - Левросо® Лонг, 25 мг+3 мг; Т2 - Левросо® Лонг, 50 мг+3 мг; R1 - дифенгидрамин, 50 мг; R2 - мелатонин, 3 мг; n - количество пациентов в группах лечения; p - уровень статистической значимости различий.

Фармакокинетика

Всасывание

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин быстро всасывается из ЖКТ. Прием пищи не оказывает статистически значимого влияния на биодоступность дифенгидрамина. Биодоступность составляет 50%. При приеме препарата Левросо® Лонг 50 мг+3 мг

однократно натощак Сmax дифенгидрамина составила 68.01 нг/мл. Тmax составляет 2-3 ч.

Мелатонин

Мелатонин, при приеме лекарственных форм немедленного высвобождения, быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность мелатонина при приеме внутрь колеблется в диапазоне от 9% до 33% (приблизительно составляет 15%). С учетом пролонгированного высвобождения мелатонина при приеме препарата Левросо® Лонг 50мг+3 мг для фармакокинетического профиля мелатонина в сравнении с лекарственной формой немедленного высвобождения при однократном приеме натощак, выявлено плавное нарастание и постепенное достижение Сmax (среднее Тmax=1.76 ч в сравнении с Тmax=0.38 ч; среднее Сmax=992.1 пг/мл в сравнении с Сmax=9012.7 пг/мл), показано достаточно длительное время, в течение которого препарат циркулирует в концентрации более половины от Сmax (среднее MDT=3.03 ч в сравнении с MDT=0.56 ч), при этом экспозиция препарата достаточно высока (среднее AUC0-t=5564.8 пг×ч/мл в сравнении с AUC0-t=8435.2 пг×ч/мл). Прием пищи снижал средние значения Сmax мелатонина до 698.1 пг/мл и увеличивал Тmax до 2.5 ч.

Распределение

Дифенгидрамин

В наибольшей концентрации определяется в легких, селезенке, почках, печени, головном мозге и мышцах. Связь с белками плазмы 98-99%. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Мелатонин

В исследованиях in vitro связь мелатонина с белками плазмы крови составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1-кислым гликопротеином и липопротеидами высокой плотности. Мелатонин проходит через гематоэнцефалический барьер, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме крови.

Метаболизм

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин подвергается выраженному пресистемному метаболизму, двум последовательным процессам N-деметилирования, а получившийся амин в последующем окисляется до карбоновой кислоты. Метаболизируется главным образом в печени, частично - в легких и почках.

Мелатонин

Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени. После приема внутрь подвергается существенному метаболизму при "первичном прохождении" через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина, 6- сульфатоксимелатонин, не активен.

Выведение

Дифенгидрамин

Выводится из тканей через 6 ч, лишь небольшое количество неизмененного вещества экскретируется с мочой. Т1/2 составляет 9-11 ч. В течение суток полностью выводится почками в виде метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой. Существенные количества выводятся с грудным молоком и могут вызвать седативный эффект у детей грудного возраста (может наблюдаться парадоксальная реакция, характеризующаяся чрезмерной возбудимостью).

Мелатонин

Выведение мелатонина осуществляется почками, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-сульфатоксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде. При приеме лекарственных форм немедленного высвобождения Т1/2 составляет до 3.5 ч. При приеме препарата Левросо® Лонг 50 мг+3 мг - Т1/2 значительно длиннее (средний Т1/2=6.26 ч), что обусловлено пролонгированным высвобождением мелатонина. На фармакокинетические параметры мелатонина могут влиять возраст, прием кофеина, табакокурение, прием пероральных контрацептивных препаратов.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. При длительном применении мелатонина кумуляции не отмечено.

Печеночная недостаточность. Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов скорость всасывания мелатонина может быть снижена на 50%. Метаболизм мелатонина замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и Сmax получены у пожилых пациентов, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

Пол. У женщин наблюдается 3-4-кратное, по сравнению с мужчинами, увеличение Сmax мелатонина, тем не менее, фармакодинамических различий не наблюдалось.

Данные доклинической безопасности

На основании доклинических исследований по фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности, мутагенности, канцерогенного потенциала установлено, что компоненты комбинации в терапевтических дозах, применяемых у человека, не оказывают токсического действия. В доклинических исследованиях не обнаружено тератогенного действия на мышей, крыс или кроликов. Компоненты комбинации не оказывают влияния на фертильность крыс, а также не наблюдалось воздействие на пренатальное, перинатальное и постнатальное развитие потомства.

Капсулы с модифицированным высвобождением твердые желатиновые, размер №2, с прозрачным корпусом и крышечкой; содержимое капсулы - микрогранулированный порошок белого или почти белого цвета с наличием бесцветных кристаллов и таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от светло-коричневого до темно-коричневого цвета.

1 капс.

дифенгидрамина гидрохлорид 25 мг

мелатонин 3 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, повидон К30, крахмал прежелатинизированный, коллидон SR (поливинилацетат 80%, повидон 19%, натрия лаурилсульфат 0.8%, кремния диоксид 0.2%), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай желтый II 33K220001 (лактозы моногидрат 40%, гипромеллоза 28%, титана диоксид 18.21%, триацетин 8%, железа оксид желтый 4.798%, тальк 1%).

7 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

7 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

Режим дозирования

Для приема внутрь. Капсулы проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Левросо® Лонг, капсулы 25 мг+3 мг, назначают взрослым по 1 капсуле 1 раз/сут за 30-40 минут до сна.

Дозировку препарата Левросо® Лонг устанавливает врач, имеющий достаточный опыт лечения нарушений сна. Врачом может быть назначено применение препарата Левросо® Лонг, капсулы 50 мг+3 мг, по 1 капсуле 1 раз/сут за 30-40 минут до сна.

Максимальная суточная доза составляет 50 мг дифенгидрамина и 3 мг мелатонина.

Курс лечения препаратом не должен превышать 10 дней.

Пациенты пожилого возраста

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования у пожилых пациентов. С учетом этого у пациентов пожилого возраста возможен прием препарата Левросо® Лонг за 60-90 минут до сна.

Пациенты с нарушением функции почек

Влияние различной степени нарушений функции почек на фармакокинетику мелатонина и дифенгидрамина не изучено, поэтому препарат Левросо® Лонг необходимо принимать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Применение препарата Левросо® Лонг у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Левросо® Лонг у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Применение препарата Левросо® Лонг у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Препарат Левросо® Лонг противопоказан детям до 18 лет.

Побочное действие

В клиническом исследовании у 312 пациентов с бессонницей 156 пациентов принимали препарат Левросо® Лонг. Нежелательные реакции (НР) при приеме препарата Левросо® Лонг возникали у 29 пациентов (18.6%). Всего выявлено 100 НР при приеме препарата Левросо® Лонг, наиболее часто встречающимися НР были гиперсомния (40%) и сонливость (34%).

Психические нарушения: вялость (1%), тревожность (3%).

Со стороны нервной системы: гиперсомния (40%), сонливость (34%), головная боль (2%).

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения (3%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (10%).

Со стороны ЖКТ: гипестезия полости рта (6%), тошнота и рвота (1%).

В клинических исследованиях с применением препарата Левросо® Лонг каких-либо дополнительных НР по сравнению с НР, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось.

При применении дифенгидрамина

Побочные действия дифенгидрамина систематизированы относительно каждой из систем органов. Частота встречаемости НР для дифенгидрамина не установлена.

Со стороны крови и лимфатической системы: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: крапивница, кожная сыпь, зуд, анафилактический шок, реакция фоточувствительности.

Со стороны нервной системы: головная боль, седативный эффект, сонливость, головокружение, нарушение координации, слабость, спутанность сознания, беспокойство, возбуждение, нервозность, тремор, раздражительность, бессонница, эйфория, парестезии, неврит, судороги.

Со стороны органа зрения: нарушение зрительного восприятия, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: шум в ушах, острый лабиринтит, вертиго.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения, тахикардия, экстрасистолия.

Со стороны сосудов: снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: сухость слизистой оболочки полости носа и горла, повышение вязкости мокроты, чувство сдавления в груди, чихание, заложенность носа.

Со стороны ЖКТ: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, анорексия, диарея, запор.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: учащенное или затрудненное мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: ранние менструации.

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенное потоотделение, озноб.

При применении мелатонина

Побочные действия мелатонина систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (≥1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Инфекции и инвазии: редко - опоясывающий герпес.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма и питания: редко - гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Психические нарушения: нечасто - раздражительность, нервозность, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, тревога; редко - перемены настроения, агрессия, ажитация, плаксивость, симптомы стресса, дезориентация, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, снижение настроения, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - мигрень, головная боль, вялость, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - обморок, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, делирий, синдром "беспокойных ног", плохое качество сна, парестезия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринта: редко - вертиго, позиционное вертиго.

Со стороны сердца: редко - стенокардия напряжения, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто - повышение АД, редко - "приливы" крови к лицу.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, язвенный стоматит, сухость во рту, тошнота; редко - гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечные нарушения или расстройства, буллезный стоматит, язвенный глоссит, рвота, усиление перистальтики кишечника, вздутие живота, гиперсекреция слюны, неприятный запах изо рта, дискомфорт в животе, дискинезия желудка, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, гипергидроз, кожный зуд и генерализованный зуд, кожная сыпь, сухость кожи; редко - экзема, эритема, дерматит рук, псориаз, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, поражение ногтей; частота неизвестна - ангионевротический отек (отек Квинке), отек слизистой оболочки полости рта, отек языка.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях; редко - артрит, спазм мышц, боль в шее, ночные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - глюкозурия, протеинурия; редко - полиурия, гематурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - менопаузальные симптомы; редко - приапизм, простатит; частота неизвестна - галакторея.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - астения, боль в груди; редко - повышенная утомляемость, боль, чувство жажды.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, увеличение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, отклонения от нормы содержания электролитов в крови, отклонение от нормы результатов лабораторных анализов.

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к дифенгидрамину и/или мелатонину или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

• выраженное нарушение функции почек (КК <30 мл/мин) (см. разделы "Режим дозирования");

• нарушение функции печени (см. разделы "Режим дозирования");

• эпилепсия;

• аутоиммунные заболевания (отсутствуют клинические данные) (см. раздел "Особые указания");

• закрытоугольная глаукома;

• гиперплазия предстательной железы;

• стенозирующая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

• стеноз шейки мочевого пузыря;

• бронхиальная астма;

• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата не установлены).

С осторожностью: у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин); у пациентов пожилого возраста.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Дифенгидрамин

Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта дифенгидрамина. Потенциальный риск дифенгидрамина для человека неизвестен. Не следует применять дифенгидрамин во время беременности.

Мелатонин

Клинические данные о приеме мелатонина во время беременности ограничены. Не следует применять мелатонин во время беременности.

Данные о применении лекарственного препарата Левросо® Лонг у беременных отсутствуют, сведения о применении компонентов препарата ограничены. Применение препарата Левросо® Лонг при беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин проникает в грудное молоко и может вызывать седативный эффект или парадоксальную чрезмерную возбудимость (см. раздел "Фармакокинетика").

Мелатонин

В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко.

При необходимости назначения препарата Левросо® Лонг в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Дифенгидрамин

Данные о влиянии дифенгидрамина на фертильность отсутствуют.

Мелатонин

Необходимо информировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у мелатонина слабого контрацептивного действия.

Применение при нарушениях функции печени

Применение препарата Левросо® Лонг у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.

Применение при нарушениях функции почек

Применение препарата Левросо® Лонг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин противопоказано. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности применять с осторожностью.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.