Абиратерон таблетки покрытые пленочной оболочкой упаковка контурная 250 мг 120 шт

Абиратерон в комбинации с преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Абсорбция

При пероральном применении абиратерона натощак время достижения максимальной концентрации абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Прием абиратерона с пищей по сравнению с приемом препарата натощак, приводит к 10‑кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 17‑кратному увеличению максимальной концентрации абиратерона (C_max), в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием абиратерона с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому абиратерон нельзя принимать с пищей.

Распределение

Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴С‑абиратерона составляет 99,8%. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.

Метаболизм

При пероральном применении ¹⁴С‑абиратерона ацетата в капсулах абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴С‑абиратерона (приблизительно 92%) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из двух основных метаболитов — абиратерона сульфат и N‑оксид абиратерона сульфат — приходилось по 43% общей радиоактивности.

Выведение

По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. При пероральном приеме меченого ¹⁴С‑абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и около 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается приблизительно до 18 часов у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекции дозы препарата не требуется. Абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Пациентам, у которых в процессе терапии абиратероном развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Абиратерон нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют.

Влияние на интервал Q‑T

Установлено, что абиратерон не оказывает значимого влияния на интервал Q‑T/QTc.

Механизм действия

Абиратерона ацетат превращается in vivo в абиратерон, ингибитор биосинтеза андрогенов, который угнетает активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется в опухолевых тканях яичек, надпочечников и предстательной железы и необходим для биосинтеза андрогенов.

CYP17 катализирует две последовательные реакции: 1) превращение прегненолона и прогестерона в их 17α-гидроксипроизводные под действием 17α-гидроксилазы и 2) последующее образование дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона под действием С17,20-лиазы. ДГЭА и андростендион относятся к андрогенам и являются предшественниками тестостерона. Ингибирование CYP17 абиратероном может также приводить к увеличению выработки минералокортикоидов надпочечниками (см. «Меры предосторожности»).

Андрогенчувствительная карцинома простаты реагирует на лечение, снижающее уровень андрогенов. Андрогенная депривация, например лечение агонистами ГнРГ или орхиэктомия, снижает выработку андрогенов в яичках, но не влияет на выработку андрогенов надпочечниками или в опухоли.

Абиратерон снижал уровень тестостерона и других андрогенов в сыворотке крови у пациентов в плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

Могут наблюдаться изменения уровня ПСА в сыворотке крови, но не доказано, что они коррелируют с клиническим эффектом у отдельных пациентов.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

В многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании 33 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) получали абиратерон перорально в дозе 1000 мг/сут по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды в сочетании с преднизоном по 5 мг перорально дважды ежедневно. Оценки до второго цикла второго дня не выявили значительных изменений интервала QTc (т. е. >20 мс) по сравнению с исходным уровнем. Однако нельзя исключить небольшое увеличение интервала QTc (т. е. <10 мс) вследствие применения абиратерона ацетата из-за ограничений дизайна исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетика абиратерона после введения абиратерона ацетата изучалась у здоровых людей и у пациентов с метастатическим КРРПЖ. In vivo абиратерона ацетат превращается в абиратерон. В клинических исследованиях концентрация абиратерона ацетата в плазме крови была ниже обнаруживаемого уровня (<0,2 нг/мл) в >99% анализируемых образцов.

Всасывание

После перорального приема абиратерона ацетата пациентами с метастатическим КРРПЖ среднее время достижения C_max абиратерона в плазме крови составляет 2 ч. Накопление абиратерона наблюдается в стабильном состоянии, при этом его экспозиция (AUC в стабильном состоянии) в 2 раза выше по сравнению с однократным приемом 1000 мг абиратерона ацетата.

При дозе 1000 мг/сут у пациентов с метастатическим КРРПЖ стабильные значения (среднее ± стандартное отклонение (СО) C_max составили (226±178) нг/мл, а AUC — (993±639) нг·ч/мл. В диапазоне доз от 250 до 1000 мг не наблюдалось существенного отклонения пропорционально дозе. Однако при удвоении дозы с 1000 до 2000 мг экспозиция существенно не увеличивалась (увеличение средней AUC на 8%).

Влияние продуктов питания. Системное воздействие абиратерона повышается при приеме абиратерона ацетата с пищей. У здоровых людей C_max и AUC_0–∞ абиратерона были примерно в 7 и 5 раз выше соответственно при приеме разовой дозы абиратерона ацетата с пищей с низким содержанием жира (7% жира, 300 ккал) и примерно в 17 и 10 раз выше соответственно при приеме разовой дозы абиратерона ацетата с пищей с высоким содержанием жира (57% жира, 825 ккал) по сравнению с голоданием на ночь. AUC_0–∞ абиратерона была примерно в 7 или в 1,6 раза выше соответственно, когда разовая доза абиратерона ацетата вводилась через 2 ч после или за 1 ч до приема пищи средней жирности (25% жира, 491 ккал) по сравнению с ночным голоданием.

Системное воздействие абиратерона у пациентов с метастатическим КРРПЖ после повторного приема абиратерона ацетата было сходным при приеме абиратерона ацетата с низкокалорийной пищей в течение 7 дней и увеличивалось примерно в 2 раза при приеме с высококалорийной пищей в течение 7 дней по сравнению с приемом через 2 ч после еды и не менее чем за 1 ч до еды в течение 7 дней.

Учитывая обычное разнообразие содержания и состава пищи, прием абиратерона во время еды может привести к увеличению и высокой изменчивости воздействия.

Распространение

Абиратерон обладает высокой степенью связывания (>99%) с белками плазмы крови человека, альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. V_ss (среднее значение ± СО) составляет (19669±13358) л.

Выведение

У пациентов с метастатической КРРПЖ средний терминальный T_1/2 абиратерона в плазме крови (среднее значение ± СО) составляет (12±5) ч.

Метаболизм. После перорального приема ¹⁴C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерон ацетат гидролизуется до абиратерона (активного метаболита). Превращение, вероятно, происходит за счет активности эстераз (эстеразы не идентифицированы) и не опосредовано CYP. Двумя основными циркулирующими метаболитами абиратерона в плазме крови человека являются абиратерона сульфат (неактивный) и N-оксид абиратерона сульфат (неактивный), на каждый из которых приходится около 43%. В образовании N-оксида абиратерона сульфата участвуют ферменты CYP3A4 и SULT2A1, а в образовании абиратерона сульфата — SULT2A1.

Экскреция. После перорального приема ¹⁴C-абиратерона ацетата около 88% радиоактивной дозы выводится с калом и около 5% — с мочой. Основными соединениями, присутствующими в кале, являются неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (примерно 55 и 22% от введенной дозы соответственно).

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика абиратерона изучалась у лиц с исходно легкой (n=8) или умеренной (n=8) печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у 8 здоровых контрольных лиц с нормальной печеночной функцией. Системное воздействие абиратерона после однократного приема 1000 мг препарата в условиях голодания увеличивалось примерно в 1,1 и в 3,6 раза у пациентов с легкой и умеренной исходной печеночной недостаточностью соответственно. T_1/2 абиратерона удлиняется примерно до 18 ч у лиц с легкой степенью печеночной недостаточности и до 19 ч у лиц с умеренной степенью печеночной недостаточности.

В другом исследовании фармакокинетика абиратерона была изучена у пациентов с исходно тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) и у 8 здоровых контрольных лиц с нормальной печеночной функцией. AUC абиратерона увеличилась примерно в 7 раз у пациентов с тяжелой исходной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. Кроме того, средняя степень связывания с белками была ниже в группе с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой с нормальной печеночной функцией, что привело к двукратному увеличению доли лекарственного вещества, не связанного с белками плазмы крови, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика абиратерона была изучена у пациентов с ХПН, находящихся на стабильном гемодиализе (n=8), и у сопоставимых контрольных лиц с нормальной функцией почек (n=8). В когорте терминальной стадии почечной недостаточности (End stage renal disease, ESRD) однократный прием 1000 мг абиратерона проводился натощак через 1 ч после диализа, а образцы для фармакокинетического анализа собирались в течение 96 ч после приема препарата. Системное воздействие абиратерона после однократного приема 1000 мг препарата не увеличилось у пациентов с болезнью почек в конечной стадии, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Исследованиявзаимодействия

Клинические исследованиялекарственного взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на абиратерон

Сильные индукторы CYP3A4. В исследовании клинического фармакокинетического взаимодействия у здоровых людей, получавших сильный индуктор CYP3A4 (рифампин, 600 мг ежедневно в течение 6 дней) с последующим однократным приемом 1000 мг абиратерона ацетата, средняя плазменная AUC_∞ абиратерона снизилась на 55%.

Сильные ингибиторы CYP3A4. Совместное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства

Субстраты CYP2D6. C_maxи AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) увеличивались в 2,8 и 2,9 раза соответственно при приеме декстрометорфана 30 мг вместе с абиратерона ацетатом 1000 мг/сут (совместно с преднизоном 5 мг дважды в сут). AUC для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась примерно в 1,3 раза.

Субстраты CYP1A2. При приеме абиратерона ацетата 1000 мг/сут (совместно с преднизоном 5 мг дважды в сут) с разовой дозой теофиллина 100 мг (субстрат CYP1A2) увеличения системного воздействия теофиллина не наблюдалось.

Субстраты CYP2C8. AUC пиоглитазона (субстрата CYP2C8) увеличивалась на 46% при приеме пиоглитазона здоровыми людьми вместе с однократной дозой 1000 мг абиратерона ацетата.

Исследования in vitro

Ферменты цитохрома P450 (CYP). Абиратерон является субстратом CYP3A4 и способен ингибировать CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8 и в меньшей степени CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5.

Транспортеры. Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях абиратерона ацетат и абиратерон не являются субстратами P-gp и что абиратерона ацетат является ингибитором P-gp. In vitro было показано, что абиратерон и его основные метаболиты ингибируют печеночный транспортер органических анионов OATP1B1. Клинические данные, подтверждающие взаимодействие на основе транспортеров, отсутствуют.

Токсикология и/или фармакология у животных

После ежедневного перорального применения абиратерона ацетата в течение 26 нед, начиная с дозы ≥50 мг/кг/сут (аналогичной клиническому воздействию на человека по AUC), у крыс наблюдалось дозозависимое увеличение частоты развития катаракты. В 39-недельном исследовании на обезьянах при ежедневном пероральном применении абиратерона ацетата возникновение катаракты не наблюдалось при более высоких дозах (в 2 раза превышающих клиническое воздействие по AUC).

Клинические исследования

Эффективность и безопасность абиратерона с преднизоном были установлены в трех рандомизированных плацебо-контролируемых международных клинических исследованиях. Все пациенты в этих исследованиях получали аналог ГнРГ или ранее прошли двустороннюю орхиэктомию. Из этих исследований были исключены пациенты, ранее получавшие кетоконазол в связи с раком предстательной железы и имевшие в анамнезе заболевания надпочечников или гипофиза. Одновременное применение спиронолактона в период исследования не допускалось.

COU-AA-301

Пациенты с метастатическим КРРПЖ, получавшие ранее химиотерапию доцетакселом. В исследовании COU-AA-301 (NCT00638690) 1195 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения абиратерона в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном 5 мг 2 раза в сут (n=797) перорально или плацебо 1 раз в сут с преднизоном 5 мг 2 раза в сут (n=398) перорально. Пациенты, рандомизированные в одну из групп, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (определяемого как увеличение ПСА на 25% по сравнению с исходным уровнем/самым низким показателем пациента наряду с радиографическим прогрессированием, определяемым протоколом, а также симптоматическим или клиническим прогрессированием), начала нового лечения, неприемлемой токсичности или отмены препарата.

Следующие демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст пациентов составил 69 лет (диапазон 39–95 лет), расовая принадлежность — 93% европеоидов, 3,6% негроидов, 1,7% монголоидов и 1,6% представителей других рас. Статус эффективности 0–1 по шкале ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) имели 89% пациентов, а 45% — ≥4 баллов по шкале BPI-sf (Brief Pain Inventory-Short Form) (пациент отмечал самую сильную боль в течение предыдущих 24 ч). У 90% пациентов метастазы были в костях, у 30% — в висцеральной области. У 70% пациентов имелись рентгенографические признаки прогрессирования заболевания, а у 30% — только увеличение ПСА. 70% пациентов ранее получили одну схему цитотоксической химиотерапии, а 30% — две схемы.

Предварительно определенный протоколом промежуточный анализ был проведен после 552 летальных исходов и показал статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получавших абиратерон с преднизоном, по сравнению с пациентами в группе плацебо с преднизоном (таблица 1). Уточненный анализ выживаемости был проведен после того, как было зарегистрировано 775 летальных исходов (97% от запланированного количества летальных исходов для окончательного анализа). Результаты этого анализа соответствовали результатам промежуточного анализа (таблица 1).

Таблица 1

Общая выживаемость пациентов, получавших либо абиратерон, либо плацебо в комбинации с преднизоном в исследовании COU-AA-301(Intent-to-Treat Analysis)^a

Потенциальное влияние других препаратов на воздействие абиратерона

При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 на здоровых добровольцах — рифампицина 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг — средняя плазменная AUC_∞ абиратерона снижалась на 55%.

Следует избегать совместного применения абиратерона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.

В клинических исследованиях фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Потенциальное влияние абиратерона на действие других лекарственных препаратов

Абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов — CYP2D6, CYP2C8.

В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу субстрата декстрометорфан CYP2D6 системное воздействие декстрометорфана увеличивалось примерно в 2,9 раза. AUC₂₄ для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась примерно на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в том числе таких препаратов, как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.

В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу CYP1A2 субстрата теофиллина не наблюдалось системного воздействия субстрата теофиллина.

В исследовании CYP2C8 взаимодействия препарат-препарат на здоровых добровольцах AUC пиоглитазона была увеличена на 46% и AUC_S М‑III и ‑IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10% при введении пиоглитазона вместе с одной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимых увеличений в воздействии, если абиратерон применяют в сочетании с другими препаратами, которые элиминируются преимущественно CYP2C8, пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности, связанных с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если используется одновременно с абиратероном. Примеры лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид (см. раздел «Особые указания» — Гипогликемия).

Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT.

Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении абиратерона с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства класса 1А (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т. д.

Совместное применение со спиронолактоном

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, принимающих абиратерон.

Дозы

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день на голодный желудок, за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Абиратерон применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.

Абиратерон нельзя принимать с пищей.

В течение 1 часа после приема препарата не рекомендуется прием пищи.

До начала лечения абиратероном каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы абиратерона, преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона ацетата при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс В или С по Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы, в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.

Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться как минимум каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем — ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме дозы 500 мг, терапию абиратероном следует прекратить.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функций печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), коррекции дозы препарата не требуется. Абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, класс В и С по классификации Чайлд-Пью.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Для больных с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Тем не менее, абиратерон нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют.

Дети

Для детей применение абиратерона неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.

Данные о передозировке абиратероном ограничены. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием абиратерона следует прекратить и проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.

-        Гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата;

-        детский возраст до 18 лет;

-        средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности;

-        тяжелая степень почечной недостаточности.

С осторожностью

-        Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-        Следует проявлять осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, больных с сердечной недостаточностью, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA, тяжелой или нестабильной стенокардией.

Категория действия на плод по FDA — X.

Беременность

Краткое описание рисков

Безопасность и эффективность абиратерона у женщин не определена. Данных о применении препарата у беременных женщин нет. Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, абиратерон может нанести вред плоду и привести к потере беременности.

В исследованиях репродукции у животных пероральное введение абиратерона ацетата беременным крысам во время органогенеза вызывало неблагоприятные последствия для развития плода при воздействии на организм матери, примерно в ≥0,03 раза превышающем воздействие на человека (AUC) в рекомендуемой дозе.

Данные исследований

Данные, полученные на животных. В исследовании токсичности для развития эмбриона и плода на крысах абиратерона ацетат оказывал токсическое действие на внутриутробное развитие плода при пероральном введении в дозах 10, 30 или 100 мг/кг/сут в течение всего периода органогенеза (6–17-й дни беременности). Результаты включали эмбриофетальную летальность (увеличение постимплантационной гибели и резорбции плодов и уменьшение количества живых плодов), задержку развития плода (скелетные эффекты) и урогенитальные эффекты (двустороннее расширение мочеточника) при дозах ≥10 мг/кг/сут, снижение аногенитального расстояния у плода при дозе ≥30 мг/кг/сут и снижение массы тела плода при дозе 100 мг/кг/сут. Дозы ≥10 мг/кг/сут оказывали токсическое воздействие на мать. Дозы, испытанные на крысах, приводили к системному воздействию (AUC), превышающему AUC у пациентов примерно в 0,03; 0,1 и 0,3 раза соответственно.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Безопасность и эффективность абиратерона у женщин не установлена. Нет информации о присутствии абиратерона в женском молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока.

Отпускают по рецепту.

Прием абиратерона одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность абиратерона, принятого с пищей, не установлена. Абиратерон нельзя принимать с пищей.

Повышение артериального давления, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов.

Абиратерон может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Прием кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, с желудочковой аритмией, тяжелой или нестабильной стенокардией и лиц с серьезными нарушениями функции почек). В пострегистрационном периоде у пациентов с гипокалиемией или сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями во время применения абиратерона наблюдались удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Абиратерон следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA не установлена.

Перед началом применения абиратерона следует скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления.

Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, 1 раз в месяц.

Гепатотоксичность и нарушение функции печени

В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения абиратерона, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.

При повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы применение абиратерона следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Абиратерон можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям и только при условии назначения более низких доз.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона ацетата у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс В или С по Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать. Абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Женщины детородного возраста

Абиратерон не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия, беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.

Контрацепция у мужчин и женщин

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если планируется половой акт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

Способность к зачатию

Исследований токсического воздействия абиратерона ацетата на репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.

Беременность и лактация

Абиратерон не применяется у женщин. Данных о применении абиратерона у беременных женщин нет. Абиратерон противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.

Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций

При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение абиратерона продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации.

Гипогликемия

Сообщалось об отдельных случаях гипогликемии при назначении абиратерона вместе с преднизолоном пациентам с сахарным диабетом в анамнезе, получавшим пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с сахарным диабетом необходимо контролировать концентрации глюкозы в крови.

Гипергликемия

Применение глюкокортикостероидов может приводить к гипергликемии, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто измерять концентрацию сахара в крови.

Плотность костной ткани

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани. При одновременном применении абиратерона и глюкокортикостероидов этот эффект может усиливаться.

Предшествующее применение кетоконазола

У пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака простаты, можно ожидать более низкий уровень ответа на терапию абиратероном.

Одновременное назначение абиратерона и химиотерапии

Безопасность и эффективность одновременного назначения абиратерона и цитотоксической химиотерапии не установлены.

Влияние на костно-мышечную систему.

При применении абиратерона были зарегистрированы случаи миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В большинстве случаев указанные состояния развивались в течение первого месяца лечения, а после отмены абиратерона происходило восстановление. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении абиратерона и других препаратов, способных вызывать миопатию/рабдомиолиз.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Абиратерон

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Препарата Абиратерон, следует принимать с осторожностью пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Данный лекарственный препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Одновременное назначение препарата с радия‑223 дихлоридом

В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (с преобладающими костными метастазами) без клинических симптомов или с клиническими симптомами легкой степени, при добавлении дихлорида радия‑223 к комбинированной терапии абиратероном с преднизолоном было показано увеличение смертности и частоты переломов. Использование дихлорида радия‑223 в комбинации с абиратероном и преднизолоном вне клинических исследований не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Абиратерон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении абиратероном являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланинаминотрансферазы, диспепсия, переломы.

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Инфекционные заболевания

Очень часто: инфекции мочевыводящих путей.

Часто: сепсис.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: недостаточность функции надпочечников.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Очень часто: гипокалиемия.

Часто: гипертриглицеридемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: переломы (за исключением патологических переломов).

Нечасто: рабдомиолиз, миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: гематурия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: повышение артериального давления.

Часто: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Очень редко: удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (наблюдается у пациентов с гипокалиемией или сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями).

Частота неизвестна: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Редко: аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея.

Часто: диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: молниеносный гепатит, острая печеночная недостаточность.

Общие нарушения

Очень часто: периферические отеки.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь.

• C61 - Злокачественное новообразование предстательной железы
• C79.8 - Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций