Дабиксом 110 мг капсулы 60 шт

Показания

Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Т.к. тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечения.

Субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является дабигатрана этексилат. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения или кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раз (на 60% и 50%) соответственно. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличиваются в 2.1 и 1.9 раз (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг/сут - в 2.4 и 2.3 (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 ч после приема дабигатрана этексилата AUC0-∞ возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T1/2 и почечный клиренс дабигатрана.

При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Cmax повысилась на 180%, a AUC - на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Cmax повысилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Cmax повышалась на 10%, а AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC0-∞ и Cmax дабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг/сут - примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Тmax и конечный T1/2. Комбинация дабигатрана этексилата и кетоконазола для системного применения противопоказана.

При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут с дабигатраном этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Cmax повысилась на 15%, а AUC - на 19%).

Значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана при применении 2 раза/сут в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%.

Следует избегать одновременного применения дабигатрана этексилата и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана.

Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, также способны снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови; подобные комбинации следует применять с осторожностью.

При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при дозе ацетилсалициловой кислоты 81 мг) и до 24% (при использовании ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг). Показано, что ацетилсалициловая кислота или клопидогрел, применяющиеся одновременно с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза/сут, могут повышать риск больших кровотечений. Кровотечения наблюдаются чаще также при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом.

Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании "нагрузочной" дозы клопидогрела (300 или 600 мг), значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на 30-40%.

При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Капсулы

Дабигатрана этексилат 110 мг

Режим дозирования

В зависимости от показаний суточная доза составляет 110-300 мг. Кратность приема - 1-2 раза/сут. Схема лечения и длительность применения зависят от показаний и клинической ситуации.

При необходимости одновременного применения дабигатрана этексилата с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил), а также у пациентов в возрасте 75 лет и старше, при умеренном нарушении функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе требуется коррекция режима дозирования.

Переход от применения дабигатрана к парентеральному применению антикоагулянтов и наоборот, а также от применения дабигатрана этексилата к применению антагонистов витамина К и наоборот осуществляется по специальной схеме, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Противопоказания к применению

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии; одновременное назначение кетоконазола для системного применения; нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату.

Ограничения для детей

Нет данных

Ограничения для пожилых пациентов

Нет данных

Ограничения при нарушениях функции печени

Нет данных

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении дабигатрана этексилата при беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции с тем, чтобы исключить возможность наступления беременности при лечении дабигатраном этексилатом. При наступлении беременности применение дабигатрана этексилата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск.

При необходимости применения дабигатрана этексилата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Ограничения при беременности

Нет данных

Ограничения при кормлении грудью

Нет данных

Ограничения при нарушениях функции почек

Нет данных