Миртазапин Канон в Твери

Депрессия.

После перорального приема препарата миртазапин быстро всасывается (биодоступность 50%), достигая максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 2 ч. Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 ч (редко до 65 ч). Более короткий период полувыведения наблюдается у молодых людей.

Равновесная концентрация достигается через 3–4 дня, и в дальнейшем она не меняется. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата.

Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией.

Изоферменты цитохрома P₄₅₀ (CYP2D6 и CYP1A2) участвуют в образовании 8‑гидроксиметаболита миртазапина, в то время как изофермент CYP3A4, предположительно, определяет образование N‑деметилированных и N‑окисленных метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен. Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Фармакодинамика

Механизм действия миртазапина, как и других ЛС, эффективных при лечении большого депрессивного расстройства (БДР), неизвестен.

Данные, собранные в ходе доклинических исследований, предполагают, что миртазапин усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую активность. Эти исследования показали, что миртазапин действует как антагонист центральных пресинаптических α₂-адренергических ингибиторных ауторецепторов и гетерорецепторов — воздействие, которое, как постулируется, приводит к увеличению центральной норадренергической и серотонинергической активности.

Миртазапин является сильным антагонистом 5-HT₂- и 5-HT₃-рецепторов и не имеет значительного сродства к рецепторам 5-HT_1A и 5-HT_1B.

Миртазапин — сильный антагонист H₁-гистаминовых рецепторов, и этим свойством можно объяснить его выраженные седативные эффекты.

Миртазапин является умеренным антагонистом периферических альфа-адренергических рецепторов — свойство, которым можно объяснить случающуюся ортостатическую гипотензию, о которой сообщалось в связи с его применением.

Миртазапин — умеренный антагонист мускариновых рецепторов, и этим свойством можно объяснить относительно низкую частоту антихолинергических побочных эффектов, связанных с его применением.

Фармакокинетика

Миртазапин в форме таблеток быстро и полностью абсорбируется после перорального приема и имеет T_1/2 примерно от 20 до 40 ч. C_max в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Присутствие пищи в желудке минимально влияет как на скорость, так и на степень всасывания и не требует корректировки дозы.

Миртазапин экстенсивно метаболизируется после перорального приема. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и гидроксилирование с последующей конъюгацией (глюкуронид). Данные in vitro на микросомах печени человека показывают, что изоферменты цитохрома CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, тогда как изоферменты CYP3А считаются ответственными за образование метаболитов N-десметил и N-оксид. Абсолютная биодоступность миртазапина составляет около 50%. Выводится преимущественно с мочой (75%) и 15% с фекалиями. Некоторые неконъюгированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но присутствуют в плазме в очень низких количествах. (−)-энантиомер имеет T_1/2, который примерно в 2 раза больше, чем у (+)-энантиомера, и, следовательно, достигает уровней в плазме, которые примерно в 3 раза выше, чем у (+)-энантиомера.

Уровни в плазме линейно связаны с дозой в диапазоне доз от 15 до 80 мг. Средний T_1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный T_1/2, чем мужчины (средний T_1/2 37 ч для женщин по сравнению с 26 ч для мужчин). Равновесные уровни миртазапина в плазме достигаются в течение 5 дней с кумуляцией около 50% (коэффициент кумуляции 1,5).

Миртазапин примерно на 85% связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 мкг/мл.

Особые группы пациентов

Гериатрия. После перорального приема миртазапина в форме таблеток в дозе 20 мг/сут в течение 7 дней субъектами разного возраста (диапазон от 25 до 74) пероральный клиренс миртазапина был снижен у пожилых людей по сравнению с более молодыми субъектами. Различия были наиболее заметными у мужчин: у пожилых мужчин клиренс был на 40% ниже, чем у молодых мужчин, в то время как у пожилых женщин клиренс был только на 10% ниже, чем у молодых женщин. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам пожилого возраста (см. «Меры предосторожности»).

Педиатрия. Безопасность и эффективность миртазапина в педиатрической популяции не установлены (см. «Меры предосторожности»).

Пол. Средний T_1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный T_1/2, чем мужчины (средний T_1/2 составляет 37 ч у женщин по сравнению 26 ч у мужчин) (см. выше).

Раса. Клинических исследований для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику миртазапина не проводилось.

Заболевание почек. Распределение миртазапина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Выведение миртазапина коррелирует с клиренсом креатинина. Общий клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с умеренной (Cl креатинина 11–39 мл/мин/1,73 м²) и примерно на 50% у пациентов с тяжелой (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности по сравнению с таковым при нормальной функции почек. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам с нарушением функции почек (см. «Меры предосторожности»).

Заболевание печени. После однократного перорального приема миртазапина в дозе 15 мг пероральный клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Исследования канцерогенности проводились с миртазапином, вводимым с пищей в дозах 2, 20 и 200 мг/кг/сут мышам и 2, 20 и 60 мг/кг/сут крысам. Самые высокие используемые дозы примерно в 20 и 12 раз превышали МРДЧ 45 мг/сут на основе мг/м² у мышей и крыс соответственно. При приеме высоких доз у самцов мышей увеличивалась частота развития гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы. У крыс наблюдалось увеличение гепатоцеллюлярной аденомы у самок при средних и высоких дозах и гепатоцеллюлярных опухолей и фолликулярной аденомы/цистаденомы и карциномы щитовидной железы у самцов при высокой дозе. Данные предполагают, что вышеуказанные эффекты могут быть опосредованы негенотоксическими механизмами, значение которых для человека неизвестно.

Дозы, использованные в исследовании на мышах, могли быть недостаточно высокими, чтобы полностью охарактеризовать канцерогенный потенциал миртазапина в форме таблеток.

Мутагенность. Миртазапин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств и не вызывал общих повреждений ДНК, что было определено в нескольких тестах на генотоксичность: тест Эймса, тест генной мутации in vitro на клетках V79 китайского хомячка, тест обмена сестринских хроматид in vitro на культуре лимфоцитов кролика, in vivo микроядерный тест на костном мозге у крыс и тест внепланового синтеза ДНК на клетках HeLa.

Влияние на фертильность. В исследовании фертильности у крыс миртазапин применяли в дозах до 100 мг/кг (в 20 раз больше МРДЧ на основе мг/м²). На спаривание и зачатие миртазапин не влиял, но эстральный цикл был нарушен при дозах, которые в 3 или более раз превышали МРДЧ, а доимплантационные потери отмечались при дозах в 20 раз больше МРДЧ.

Клинические исследования, демонстрирующие эффективность

Эффективность миртазапина в форме таблеток для лечения БДР была установлена в 4 плацебо-контролируемых 6-недельных исследованиях у взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-III для БДР. Дозу миртазапина титровали в диапазоне доз от 5 до 35 мг/сут. В целом эти исследования продемонстрировали, что миртазапин превосходит плацебо по крайней мере по 3 из следующих 4 показателей: суммарный балл по 21-Item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS, шкала Гамильтона для оценки депрессии из 21 пункта), баллы HDRS Depressed Mood Item (пункты пониженного настроения шкалы HDRS),оценка по Clinical Global ImpressionSeverity(CGI) Severity score (шкала общего клинического впечатления–тяжесть заболевания) и Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери и Асберга). Преимущество миртазапина над плацебо также было обнаружено для некоторых факторов HDRS, включая фактор тревоги/соматизации и фактор нарушения сна. Средняя доза миртазапина для пациентов, завершивших эти 4 исследования, составляла от 21 до 32 мг/сут. В пятом исследовании аналогичного дизайна была использована более высокая доза (до 50 мг) в день и также была показана эффективность.

Изучение возрастных и гендерных подгрупп популяции не выявило какого-либо отличительного ответа в этих подгруппах.

В более долгосрочном исследовании пациенты, соответствующие критериям БДР по DSM-IV, которые ответили в течение первых 8–12 нед неотложного лечения миртазапином, были рандомизированы для продолжения лечения миртазапином или плацебо на срок до 40 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время открытой фазы был определен как достижение суммарного балла по HAM-D 17 ≤8 и оценки 1 или 2 по шкале CGI при 2 последовательных посещениях, начиная с 6-й недели 8–12 нед в открытой фазе исследования. Рецидив во время двойной слепой фазы определяли отдельные исследователи. У пациентов, продолжавших лечение миртазапином, частота рецидивов в течение последующих 40 нед была значительно ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Это было продемонстрировано как у пациентов мужского, так и женского пола.

Фармакодинамическое взаимодействие

Миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО и в течение двух недель после прекращения лечения ингибиторами МАО. Лечение ингибиторами МАО следует начинать не ранее чем через две недели после прекращения лечения миртазапином.

Одновременный прием с другими серотонинергическими препаратами (L-триптофаном, триптанами, трамадолом, линезолидом, метиленовым синим, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, венлафаксином, препаратами лития и препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств (в частности, большинства антипсихотических средств, антагонистов H₁‑гистаминовых рецепторов, опиоидов).

Следует проявлять осторожность при назначении вышеуказанных лекарственных средств вместе с миртазапином и проводить более тщательный клинический мониторинг.

-     Миртазапин может усиливать депрессивное действие алкоголя на ЦНС, поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать употребления спиртных напитков при приеме миртазапина.

-     Миртазапин при применении в дозе 30 мг один раз в сутки вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать МНО в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

-     При одновременном применении миртазапина с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QTc (например, некоторые антипсихотические препараты или антибиотики), а также при передозировке миртазапином повышается риск удлинения интервала QT на ЭКГ и/или возникновения желудочковых аритмий, например, тахикардии по типу «пируэт».

Фармакокинетическое взаимодействие

-     Карбамазепин и фенитоин (индукторы изофермента CYP3A4) увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в два раза, что приводило к снижению концентраций миртазапина в плазме на 60% и 45% соответственно. При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином при необходимости следует увеличить дозу миртазапина. При прекращении приема индукторов печеночного метаболизма может, возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

-     Применение в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A4кетоконазолом приводило к повышению максимальной концентрации в плазме и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) миртазапина приблизительно на 40% и 50% соответственно.

-     При применении в сочетании с циметидином (слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4) средняя концентрация миртазапина в плазме увеличивается более чем на 50%. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, ингибиторами протеазы ВИЧ, азольными противогрибковыми лекарственными препаратами, эритромицином или нефазодоном. При необходимости следует уменьшить дозу миртазапина.

В исследованиях по изучению взаимодействий миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику пароксетина, амитриптилина, рисперидона или препаратов лития.

Таблетки следует принимать внутрь, при необходимости запивая небольшим количеством воды, и проглатывать, не разжевывая.

Взрослые

Эффективная суточная доза обычно составляет между 15 и 45 мг; начальная доза составляет 15 или 30 мг.

Пожилые

Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. Чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, у пожилых пациентов увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <40 мл/мин) клиренс миртазапина может быть снижен. Это следует учитывать при назначении миртазапина этой группе пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс миртазапина может быть снижен. Это следует учитывать при назначении миртазапина этой группе пациентов, особенно пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени, так как применение миртазапина у данной группы пациентов не изучалось (см. раздел «Особые указания»).

Миртазапин Канон можно принимать один раз в сутки, предпочтительнее в одно и то же время, перед ночным сном. Миртазапин Канон можно также назначать для приема два раза в сутки, поделив суточную дозу на два приема (один раз утром и один раз на ночь, более высокую дозу следует принимать на ночь).

Лечение следует по возможности продолжать в течение 4–6 месяцев до полного исчезновения симптомов у пациента. После этого лечение можно постепенно отменять. Миртазапин начинает оказывать свое действие обычно после 1–2 недель лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2–4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличивать до максимальной дозы (до 45 мг). В случае отсутствия ответа на лечение еще через 2–4 недели лечение следует прекратить.

Имеющиеся данные относительно передозировки только миртазапином указывают на то, что симптомы обычно бывают слабыми. Сообщалось об угнетении центральной нервной системы, сопровождавшемся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом в сочетании с тахикардией и небольшим повышением или снижением артериального давления. Однако при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, особенно при передозировках несколькими препаратами, принятыми одновременно, существует вероятность более серьезных последствий (включая летальный исход). В таких случаях также сообщалось об удлинении интервала QT и тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes).

В случае передозировки должна проводиться симптоматическая терапия для поддержания жизненно важных функций организма, а также мониторинг ЭКГ (электрокардиограммы). Следует ввести активированный уголь или выполнить промывание желудка.

Повышенная чувствительность к миртазапину или к какому-либо из вспомогательных веществ.

Одновременный прием миртазапина с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО). Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, миртазапин назначать не следует.

Препарат миртазапин для лечения детей до 18 лет противопоказан.

С осторожностью

Коррекция режима дозирования и регулярный врачебный контроль необходимы для следующих категорий пациентов:

-     пациенты с эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии миртазапином в редких случаях возможно развитие судорог);

-     пациенты с печеночной или почечной недостаточностью;

-     пациенты с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда);

-     пациенты с цереброваскулярными заболеваниями (в т. ч. с ишемическим инсультом в анамнезе);

-     пациенты с артериальной гипотонией и состояниями, предрасполагающими к гипотонии (в т. ч. с дегидратацией и гиповолемией);

-     пациенты, злоупотребляющие лекарственными средствами, имеющие зависимость от лекарственных средств, влияющих на центральную нервную систему, пациенты с маниями, гипоманиями.

Как и другие антидепрессанты, миртазапин следует с осторожностью применять в следующих случаях:

-     нарушение мочеиспускания, в т. ч. при гиперплазии предстательной железы;

-     острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление;

-     сахарный диабет;

-     при одновременном назначении бензодиазепинов.

Беременность

Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что при применении миртазапина у беременных женщин не было выявлено повышенного риска врожденных пороков развития плода. В ходе исследований у животных не было выявлено клинически значимого тератогенного действия, однако отмечалось токсическое влияние на плод.

По эпидемиологическим данным применение ингибиторов обратного захвата серотонина при беременности, особенно па поздних сроках, может увеличивать риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). Несмотря на отсутствие данных клинических испытаний, подтверждающих взаимосвязь между применением миртазапина и развитием ПЛГН, потенциальный риск нельзя исключать, принимая во внимание механизм действия миртазапина (повышение концентрации серотонина). Следует с осторожностью назначать миртазапин беременным женщинам. Если миртазапин применялся непосредственно перед родами или незадолго до родов, то в послеродовом периоде следует мониторировать состояние новорожденного на предмет возможных проявлений синдрома отмены.

Грудное вскармливание

Результаты экспериментов у животных и ограниченные данные в отношении человека указывают на то, что с материнским молоком миртазапин выводится в очень малых количествах. Пользу применения препарата для матери во время кормления грудью следует оценивать относительно возможных рисков для ребенка.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности на животных не продемонстрировали какого-либо влияния на фертильность.

Отпускают по рецепту.

Пациенты детского возраста

Миртазапин не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Суицидальные проявления (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) в ходе клинических исследований наблюдались значительно чаще в группе детей и подростков, принимавших антидепрессанты, по сравнению с группой пациентов того же возраста, принимавших плацебо. Если, исходя из клинической необходимости, все-таки принимается решение о применении препарата, следует тщательно контролировать появление суицидальных симптомов у пациентов. Кроме того, отсутствуют данные долгосрочных исследований безопасности относительно роста, созревания, а также когнитивного и поведенческого развития у детей и подростков.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение течения заболевания

Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицидальных мыслей и суицидального поведения. Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута значимая ремиссия. Поскольку улучшение может не наступать в течение первых нескольких недель терапии (или дольше), состояние пациентов должно тщательно мониторироваться до наступления улучшения. Клинические наблюдения показывают, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Пациенты, у которых в анамнезе отмечалось суицидальное поведение, а также пациенты, у которых до начала терапии отмечались выраженные суицидальные намерения, относятся к группе повышенного риска появления суицидальных мыслей или попыток суицида и должны находиться под пристальным наблюдением. Мета-анализ результатов, полученных в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований по применению антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил более высокий риск суицидального поведения у пациентов, получавших антидепрессанты, по сравнению с группой плацебо, в возрастной группе до 25 лет.

Пациенты, получающие терапию антидепрессантами (особенно пациенты из группы повышенного риска), должны находиться под пристальным наблюдением, особенно в начале терапии, а также в случае корректировки дозы. Пациенты (а также лица, осуществляющие уход за ними) должны быть предупреждены о необходимости своевременного выявления любых признаков клинического ухудшения, суицидального поведения, суицидальных мыслей или необычного поведения, а также о необходимости незамедлительно сообщать врачу о появлении данных симптомов. С учетом возможности суицида, особенно в начале терапии, следует назначать пациенту наименьшее количество таблеток препарата с целью снижения риска передозировки.

Угнетение функций костного мозга

При применении миртазапина отмечались случаи угнетения функций костного мозга, обычно проявляющегося в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза. В ходе клинических исследований препарата в редких случаях отмечался обратимый агранулоцитоз. В ходе постмаркетингового наблюдения агранулоцитоз регистрировался в очень редких случаях, и в большинстве случаев он также был обратимым, однако было отмечено несколько летальных исходов, которые регистрировались в основном у пациентов старше 65 лет. Врачу следует внимательно отнестись (и проинформировать пациента) к таким симптомам, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматит и другим признакам гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов следует прекратить лечение и сделать анализ крови.

Желтуха

При появлении признаков желтухи лечение следует прекратить.

Состояния, требующие наблюдения врача

Следует назначать препарат с осторожностью, а также осуществлять регулярное и тщательное наблюдение за пациентами при следующих состояниях/заболеваниях:

-     Эпилепсия и органические поражения головного мозга. Хотя клинический опыт показывает, что эпилептические приступы возникают редко как при лечении миртазапином, так и при лечении другими антидепрессантами, необходимо применять с особой осторожностью у пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе. Лечение необходимо прекратить в случае развития или увеличения частоты эпилептических приступов.

-     Печеночная недостаточность. При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 35% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 55%.

-     Почечная недостаточность. При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 10–40 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 30% и 50% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась на 55% и 115% соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 40–80 мл/мин) значительных отличий по сравнению с контрольной группой не наблюдалось.

-     Заболевания сердца, такие как нарушение проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда. В данных случаях необходимы обычные меры предосторожности при назначении миртазапина и сопутствующей терапии.

-     Низкое артериальное давление.

-     Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или дозы пероральных гипогликемических препаратов. Рекомендуется тщательное наблюдение.

Как и при применении других антидепрессантов, при применении миртазапина могут иметь место следующие состояния:

-     Возможно ухудшение психотических симптомов при применении антидепрессантов для лечения пациентов с шизофренией или другими психотическими нарушениями; могут усилиться параноидальные идеи.

-     Депрессивная фаза биполярного расстройства на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу. Пациенты с манией/олигоманией в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением. Миртазапин следует отменить, если у пациента отмечен переход в маниакальную фазу.

-     Хотя миртазапин не вызывает привыкания, пострегистрационный опыт применения препарата показывает, что резкое прекращение лечения после продолжительного применения может иногда стать причиной симптомов «отмены». Большинство реакций «отмены» являются слабыми и самоограничивающимися. Наиболее часто сообщалось о следующих симптомах «отмены»: головокружение, ажитация, тревога, головная боль и тошнота. Хотя о них сообщалось как о симптомах «отмены», следует учитывать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Лечение миртазапином рекомендуется прекращать постепенно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

-     Миртазапин необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением мочеиспускания, в т. ч. при гипертрофии предстательной железы, а также пациентам с острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением (однако негативное влияние приема миртазапин маловероятно в связи с тем, что антихолинергическая активность препарата очень слабо выражена).

-     Акатизия/психомоторное возбуждение: применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективно неприятным или тревожным возбуждением с повышенной двигательной активностью. Наиболее вероятно появление таких симптомов в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы в данном случае может оказать негативное влияние на состояние здоровья пациента.

-     Влияние миртазапина на интервал QTc оценивали в рандомизированном, плацебо и моксифлоксацин контролируемом клиническом исследовании, включавшем 54 здоровых добровольца, посредством анализа по типу экспозиция-ответ. Это исследование показало, что дозы миртазапина 45 мг (терапевтическая) и 75 мг (превышающая терапевтическую) не оказывали влияния на клинически значимое удлинение интервала QTc. В ходе постмаркетингового применения миртазапина были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия (в т. ч. тахикардия по типу «пируэт») и внезапная смерть. Однако в большинстве случаев эти симптомы отмечались на фоне передозировки или у пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QTc, включая одновременный прием двух или нескольких лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при назначении миртазапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT или при сопутствующей терапии другими препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QTc.

-     Гипонатриемия. При применении миртазапина описаны крайне редкие случаи гипонатриемии. Пациентам из группы риска (пожилым пациентам или пациентам, принимающим препараты, которые могут вызывать гипонатриемию) препарат Миртазапин Канон следует назначать с осторожностью.

-     Серотониновый синдром. При одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других серотонинергических препаратов может возникнуть серотониновый синдром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Симптомами серотонинового синдрома могут быть лихорадка, ригидность, миоклонус, расстройство вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей функционального состояния организма, изменение психического состояния, включая спутанность сознания, раздражительность и сильное возбуждение, прогрессирующее в расстройство сознания и кому. Следует соблюдать осторожность и осуществлять тщательный клинический контроль при одновременном приеме этих препаратов с миртазапином. При появлении подобных симптомов следует прекратить лечение миртазапином и начать симптоматическое лечение. Пострегистрационный опыт применения препарата показывает, что серотониновый синдром у пациентов, которые получают монотерапию миртазапином, возникает очень редко (см. раздел «Побочное действие»).

-     Применение у пожилых пациентов. Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов антидепрессантов. В клинических исследованиях не отмечалось, что у пациентов пожилого возраста нежелательные реакции возникают чаще, чем в других возрастных группах.

-     При лечении миртазапином следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Миртазапин Канон может снижать концентрацию внимания. Во время лечения следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких как управление автотранспорта или другими механизмами.

У пациентов с депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями, встречавшимися более чем у 5% пациентов, получавших миртазапин, были сонливость, седативный эффект, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита, головокружение и усталость.

Были оценены данные о нежелательных реакциях по результатам всех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (включая как применение по показанию «глубокое депрессивное расстройство», так и по прочим показаниям). Мета-анализ включил 20 исследований с запланированной продолжительностью лечения до 12 недель с участием 1501 пациента (134 пациенто-года), которые получали дозы миртазапина до 60 мг, и 850 пациентов (79 пациенто-лет), которые получали плацебо. С целью сохранения сравнимости с применением плацебо продленные фазы этих исследований были исключены из анализа. Ниже приведены данные, отражающие частоту возникновения нежелательных реакций, полученные в ходе клинических исследований. С учетом данных о нежелательных реакциях, полученных из спонтанных пострегистрационных отчетов по безопасности, частота указанных нежелательных реакций была статистически достоверно выше при применении миртазапина, чем при применении плацебо. Указанная частота нежелательных реакций по данным спонтанных сообщений во время применения препарата в реальной клинической практике основана на частоте случаев этих нежелательных реакций согласно клиническим исследованиям. Частота связанных с приемом миртазапина нежелательных реакций, которые были описаны в спонтанных пострегистрационных отчетах по безопасности, но не наблюдались в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, указана как «частота неизвестна».

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов

очень часто                —        ≥1/10

часто                          —        от ≥1/100 до <1/10

нечасто                      —        от ≥1/1000 до <1/100

редко                          —        от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко               —        <1/10000

частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна — угнетение функции костного мозга (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения) (см. также раздел «Особые указания»), эозинофилия.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — увеличение массы тела¹, повышенный аппетит¹;

Частота неизвестна — гипонатриемия.

Нарушения психики

Часто — необычные сны, спутанность сознания, тревога^2,5, бессонница^3,5;

Нечасто — ночные кошмары², мания, ажитация², галлюцинации, психомоторное возбуждение (включая акатизию и гиперкинезию);

Редко — агрессивность;

Частота неизвестна — суицидальные идеи⁶, суицидальное поведение⁶.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — сонливость^1,4, седация^1,4, головная боль²;

Часто — летаргия¹, головокружение, тремор;

Нечасто — парестезии², синдром «беспокойных ног», обморок;

Редко — миоклонус;

Частота неизвестна — судороги, серотониновый синдром, парестезии слизистой оболочки ротовой полости, расстройство артикуляции.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — ортостатическая гипотензия;

Нечасто — снижение артериального давления².

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — сухость во рту;

Часто — тошнота³, диарея², рвота², запор¹;

Нечасто — снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта;

Редко — панкреатит;

Частота неизвестна — отек слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — повышение активности трансаминаз сыворотки.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — кожная сыпь²;

Частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — артралгия, миалгия, боль в спине¹;

Частота неизвестна — рабдомиолиз⁷.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна — задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — периферические отеки¹, утомляемость;

Частота неизвестна — сомнамбулизм, генерализованный отек, локализованный отек.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна — увеличение активности креатинкиназы.

¹ В ходе клинических исследований данные явления отмечались статистически достоверно чаще на фоне терапии миртазапином, чем при применении плацебо.

² В ходе клинических исследований данные явления отмечались чаще при применении плацебо, чем на фоне терапии миртазапином, однако разница не была статистически достоверной.

³ В ходе клинических исследований данные явления отмечались статистически достоверно чаще при применении плацебо, чем на фоне терапии миртазапином.

⁴ Снижение дозы обычно не приводит к уменьшению сонливости и/или избыточного седативного действия, однако может привести к снижению эффективности антидепрессанта.

⁵ При лечении антидепрессантами могут появиться или стать более выраженными тревога и бессонница (которые также могут быть симптомами депрессии). На фоне терапии миртазапином были отмечены случаи возникновения или усиления тревоги и бессонницы.

⁶ Были зарегистрированы случаи суицидальных намерений и суицидального поведения на фоне терапии миртазапином или вскоре после прекращения терапии (см. раздел «Особые указания»).

⁷ О случаях рабдомиолиза сообщалось в связи с серотониновым синдромом и передозировкой несколькими препаратами. В последнем случае причинно-следственная связь с приемом миртазапина не была установлена.

При оценке данных, полученных в ходе клинических исследований, наблюдалось временное повышение активности трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидазы (однако не сообщалось о каких-либо нежелательных реакциях, связанных с приемом миртазапина, которые возникали с большей частотой, чем при применении плацебо).

• F32 - Депрессивный эпизод
• F33 - Рекуррентное депрессивное расстройство