Дизаверокс 300 мг+150 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 60 шт

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела ≥14 кг с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание СD4⁺ клеток <500/мм³).

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин — синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V) рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин. Штаммы вируса с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

Исследования, проведенные in vitro, показали, что зидовудинрезистентные изоляты вирусов могут развить чувствительность к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Мутации в кодоне M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию M184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину, клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением по крайней мере четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в позициях 62, 75, 77, 116 и 151 обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае — в мутации T69S с вставкой шести пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также другим НИОТ. Оба вида мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1-нагрузки и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к ним in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудинрезистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Тесты на чувствительность ВИЧ к ЛС in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Профилактика заражения. Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1–2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение следует проводить в течение 4 нед. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно, контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакокинетика

Всасывание. Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, а зидовудина — 60–70%. После приема внутрь комбинации зидовудин + ламивудин С_max отмечались через 0,75 (0,5–2) и 0,5 (0,25–2) ч и составили 1,5 (1,3–1,8) и 1,8 (1,5–2,2) мкг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T_1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Распределение. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (<36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими ЛС посредством их замещения в местах связывания с белками плазмы крови маловероятно. Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови. Основным метаболитом в плазме и моче является 5'-глюкуронид зидовудина, при этом приблизительно 50–80% введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение. T_1/2 ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс — >70% с участием катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети. В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность. Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, это подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

RxList.com

Фармакокинетика

Взрослые

Одна таблетка комбинации зидовудин + ламивудин была биоэквивалентна приему 1 табл. ламивудина (150 мг) плюс 1 табл. зидовудина (300 мг) после применения однократной дозы натощак у здоровых добровольцев (N=24).

Ламивудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое. Приблизительно 70% в/в дозы ламивудина обнаруживается в моче в неизмененном виде. Метаболизм ламивудина является несущественным путем выведения (приблизительно 5% пероральной дозы через 12 ч), единственный известный метаболит у человека — транс-сульфоксидное производное.

Зидовудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое. Зидовудин элиминируется преимущественно путем печеночного метаболизма. Основным метаболитом является глюкуронид зидовудина, AUC которого примерно в 3 раза больше AUC зидовудина. Почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида после перорального применения составляет 14 и 74% дозы соответственно. Второй метаболит — 3'-амино-3'-дезокситимидин - обнаруживается в плазме крови, AUC этого метаболита составляет пятую часть AUC зидовудина.

В организме человека ламивудин и зидовудин не подвергаются значительному метаболизму ферментами системы цитохрома P450.

Ниже суммированы фармакокинетические свойства ламивудина и зидовудина при приеме натощак.

Пероральная биодоступность, %: ламивудин (86±16) (N=12), зидовудин (64±10) (N=5).

Кажущийся V_d, л/кг: ламивудин (1,3±0,4) (N=20), зидовудин (1,6±0,6) (N=8).

Связывание с белками плазмы крови, %: ламивудин <36, зидовудин <38.

Среднее соотношение содержания в спинномозговой жидкости и плазме крови (диапазон): ламивудин 0,12 (0,04-0,47) (N=38, дети), зидовудин 0,6 (0,04–2,62) (N=39, взрослые).

Системный клиренс, л/ч/кг: ламивудин (0,33±0,06) (N=20), зидовудин (1,6±0,6) (N=6).

Почечный клиренс, л/ч/кг: ламивудин (0,22±0,06) (N=20), зидовудин (0,34±0,05) (N=9).

T_1/2, приблизительный диапазон, ч: ламивудин 5–7, зидовудин 0,5–3.

Влияние пищи на абсорбцию комбинации ламивудин + зидовудин

Комбинацию ламивудин + зидовудин можно применять независимо от приема пищи, т.к. AUC ламивудина и зидовудина мало отличался после приема комбинации вместе с пищей и натощак у здоровых добровольцев (N=24).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Применение комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалось.

Печеночная недостаточность. Применение комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивалось.

Беременность. Фармакокинетика ламивудина исследовалась у 36 беременных женщин в ходе 2 клинических испытаний, проводившихся в Южной Африке. Изменения фармакокинетики были схожими с наблюдаемыми у небеременных взрослых женщин и женщин в послеродовом периоде. Близкие концентрации ламивудина наблюдались в материнских, неонатальных и пуповичных образцах сыворотки крови. Фармакокинетика зидовудина изучалась в 1-й фазе испытаний у 8 женщин в последнем триместре беременности и была схожей с наблюдаемой у небеременных взрослых женщин. Концентрация зидовудина в неонатальной плазме крови при рождении, соответствующая пассивному переносу ЛС через плаценту, практически совпадала с его концентрацией в материнской плазме.

Имеются ограниченные данные о том, что поддерживающая терапия метадоном у 5 беременных женщин не влияла на фармакокинетику зидовудина.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пол. На основании доступной информации, имеющейся для отдельных компонентов данной комбинации, не существует значительных или клинически значимых различий при применении комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов разного пола.

Раса. На основании доступной информации, имеющейся для ламивудина, не существует значительных или клинически значимых различий в фармакокинетике ламивудина у пациентов разной расы. Фармакокинетика зидовудина у пациентов разной расы не определялась.

Поскольку комбинация содержит ламивудин и зидовудин, она может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, т.к. только небольшая его часть при введении подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, и ламивудин почти полностью выводится почками в неизмененном виде.

Зидовудин также в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. ЛС с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Ниже перечислены некоторые ЛС, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии комбинацией ламивудина с зидовудином.

Взаимодействия с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия комбинации зидовудин + ламивудин с ЛС, имеющими тот же путь выведения.

Триметоприм. Одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфометоксазола (160+800 мг, ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме его в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуальный подбор дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с почечной недостаточностью.

Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался.

Зальцитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию зидовудин + ламивудин совместно с зальцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина
Атоваквон. Зидовудин не оказывает влияние на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, C_max в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах 500-600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих ЛС рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин. Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в виде таблеток. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.

Ламивудин. Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и увеличению на 28% его C_max в плазме крови. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают комбинацию зидовудин + ламивудин и фенитоин.

Пробенецид. По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T_1/2 и AUC зидовудина в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин. Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на (48±34)%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин. Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном применении. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и комбинации зидовудин + ламивудин.

Другие ЛС. Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и инозин пранобекс могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих ЛС в сочетании с комбинацией зидовудин + ламивудин, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных ЛС (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона альфа-2b, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении комбинации зидовудин + ламивудин и любого из этих ЛС следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких совместно применяемых ЛС.

Так как у некоторых пациентов, несмотря на применение комбинации зидовудин + ламивудин, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при одновременном применении комбинации зидовудин + ламивудин с этими ЛС.

При одновременном применении комбинации зидовудин + ламивудин с флуконазолом, фенобарбиталом и вальпроевой кислотой рекомендуется контролировать токсическое действие зидовудина. Клинически значимые взаимодействия между комбинацией зидовудин + ламивудин и ранитидином/циметидином маловероятны. Эти ЛС выводятся почечной транспортной системой органических катионов. Коррекция доз не требуется.

Не рекомендуется одновременное применение кладрибина и ламивудина из-за возможного ингибирования ламивудином внутриклеточного фосфорилирования кладрибина.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких ЛС с зидовудином не рекомендуется. Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из ЛС in vitro. При одновременном применении ламивудина и интерферона альфа с рибавирином или без рибавирина и у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатита С не было отмечено доказательств фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий (например потеря вирусологической активности анти-ВИЧ-1/гепатит С), однако у таких пациентов отмечено развитие печеночной недостаточности (некоторые случаи со смертельным исходом).

RxList.com

Зидовудин

ЛС, антагонистичные по отношению к зидовудину. Следует избегать сопутствующего применения зидовудина со следующими ЛС, продемонстрировавшими in vitro антагонизм к зидовудину: ставудин, доксорубицин, нуклеозидные аналоги, например рибавирин.

ЛС, угнетающие кроветворение и костный мозг, цитотоксические ЛС. Сопутствующее применение следующих ЛС может увеличить гематологическую токсичность зидовудина: ганцикловир, интерферон альфа, рибавирин, другие ЛС, угнетающие костный мозг, или цитотоксические ЛС.

Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза зависит от массы тела.

Симптомы: сведений о случаях передозировки комбинации зидовудин + ламивудин нет. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина и зидовудина, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочные действия».

Лечение: в случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.

RxList.com

Неизвестны специфические методы лечения передозировки комбинации зидовудин + ламивудин. При передозировке необходимо установить контроль за пациентом и проводить при необходимости стандартную поддерживающую терапию.

Ламивудин. Поскольку ламивудин в незначительных количествах удалялся посредством 4-часового гемодиализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и автоматического перитонеального диализа, неизвестно обеспечит ли гемодиализ клинический успех при передозировке ламивудина.

Зидовудин. Сообщалось об острой передозировке зидовудина у взрослых пациентов и детей при экспозиции до 50 г. Не было идентифицировано специфических симптомов или признаков передозировки зидовудина, кроме перечисленных ранее побочных действий, таких как повышенная утомляемость, головная боль, рвота и редкие случаи гематологических нарушений. Пациенты восстанавливались без заметных последствий. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывали незначительный эффект на удаление зидовудина, в то время как выведение его основного метаболита — 3'-азидо-3'-дезокси-5'-O-бета-D-глюкопирануронозилтимидина — увеличивалось.

Гиперчувствительность к ламивудину или зидовудину, нейтропения (<0,75×10⁹/л), анемия (гемоглобин <7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), дети с массой тела ≤14 кг, лактация, нарушение функции почек при Cl креатинина <50 мл/мин, тяжелая степень нарушения функции печени.

Категория действия на плод по FDA — C.

Не рекомендуется применять комбинацию зидовудин + ламивудин в первые 3 мес беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее его введение новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно комбинацию зидовудин + ламивудин можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. У новорожденных и младенцев, которые во время беременности или родов подвергались воздействию НИОТ, отмечено незначительное транзиторное повышение содержания сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.

Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом НИОТ во время беременности не установлена.

В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали НИОТ, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами.

ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание в целях профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание запрещено.

Фертильность. Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих ЛС может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных ЛС, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав комбинации входят ламивудин и зидовудин, и поэтому она может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов.

В настоящее время нет данных о том, что комбинация зидовудин + ламивудин обладает аддитивной токсичностью.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с развитием метаболических нарушений, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.

Частота встречаемости отдельных побочных реакций приведена ниже.

Ламивудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперлактатемия; редко — лактатацидоз; частота неизвестна — перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; очень редко — парестезии; имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином неизвестна.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, назальные симптомы.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко — панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — транзиторное повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ); редко — гепатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь, алопеция; редко — отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные нарушения; редко — рабдомиолиз.

Общие и местные реакции: часто — усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто — анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения (эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200–1500 мг/сут) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и в частности у пациентов с числом клеток CD4⁺ менее 100/мм³. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, содержание гемоглобина и содержание витамина В₁₂ в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином); нечасто — тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — истинная эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперлактатемия; редко — лактатацидоз в отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани — частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны психики: редко — тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; редко — бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, спутанность сознания.

Со стороны ССС: редко — кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка; редко — кашель, ринит, синусит, гриппоподобный синдром.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, боль в животе и диарея; нечасто — метеоризм; редко — пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса, анорексия, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов и содержания билирубина; редко — поражения печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь и зуд; редко — пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; нечасто — миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: редко — гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто — общее недомогание; нечасто — лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения, ангионевротический отек, анафилактические реакции; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

RxList.com

Следущие побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:

- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию (см. «Меры предосторожности»);

- симптоматическая миопатия (см. «Меры предосторожности»);

- лактатацидоз и серьезная гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»);

- обострение гепатита B (см. «Меры предосторожности»);

- декомпенсация печени у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и гепатитом С (см. «Меры предосторожности»);

- обострение анемии у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита C, получающих рибавирин и зидовудин (см. «Меры предосторожности»);

- панкреатит (см. «Меры предосторожности»);

- воспалительный синдром восстановления иммунитета (см. «Меры предосторожности»);

- перераспределение жировой ткани (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Зидовудин + ламивудин, применяемые в виде отдельных ЛС

В 4 рандомизированных контролируемых испытаниях с применением ламивудина в дозе 300 мг/сут + зидовудин в дозе 600 мг/сут наблюдались приведенные ниже побочные реакции и отклонения лабораторных показателей.

Выборочные клинические побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% (N=251)

Организм в целом: головная боль 35%, недомогание и повышенная утомляемость 27%, лихорадка или озноб 10%.

Со стороны органов пищеварения: тошнота 33%, диарея 18%, тошнота и рвота 13%, анорексия и/или снижение аппетита 10%, абдоминальная боль 9%, спазмы в брюшной области 6%, диспепсия 5%.

Со стороны нервной системы: нейропатия 12%, бессонница и другие нарушения сна 11%, головокружение 10%, депрессивные расстройства 9%.

Со стороны органов дыхания: назальные признаки и симптомы 20%, кашель 18%.

Со сороны кожи: кожные высыпания 9%.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: костно-мышечная боль 12%, миалгия 8%, артралгия 5%.

Панкреатит наблюдался у 9 из из 2613 взрослых пациентов (0,3%), получавших ламивудин в контролируемых клинических испытаниях (см. «Меры предосторожности»).

Выборочные отклонения лабораторных показателей у взрослых пациентов¹ (N — число пациентов, подвергшихся экспертизе):

- нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <750/мм³) — 7,2% (N=237);

- анемия (гемоглобин <8 г/дл) — 2,9% (N=241);

- тромбоцитопения (число тромбоцитов <50000/мм³) — 0,4% (N=240);

- АЛТ (>5×ВГН) — 3,7% (N=241);

- АСТ (>5×ВГН) — 1,7% (N=241);

- билирубин (>2,5×ВГН) — 0,8% (N=241);

- амилаза (>2×ВГН) — 4,2% (N=72).

¹Частота отклонения лабораторных показателей была выше у пациентов, имевших повышенный исходный уровень этих показателей.

Постмаркетинговый опыт

В период постмаркетингового применения были идентифицированы побочные реакции, описанные ниже. Так как сособщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.

Организм в целом: перераспределение/накопление жировой ткани (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ССС: кардиомиопатия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: гинекомастия, гипергликемия.

Со стороны ЖКТ: пигментация слизистой оболочки рта, стоматит.

Общие нарушения: васкулит, слабость.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия (включая истинную эритроцитарную аплазию и анемию, прогрессирующую во время лечения), лимфаденопатия, спленомегалия.

Со стороны печени и поджелудочной железы: лактатацидоз и стеатоз печени, панкреатит, посттерапевтическое обострение гепатита B (см. «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность: реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию), крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение уровня КФК, рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: парестезия, перифеическая нейропатия, судороги.

Со стороны органов дыхания: аномальные звуки дыхания/тяжелое дыхание.

Со стороны кожи: алопеция, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Действующее вещество: Зидовудин 300 мг, Ламивудин 150 мг Вспомогательные вещества: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Ядро: карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 22,5 мг, крахмал прежелатинизированный - 22,5 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 2,5 мг, магния стеарат - 4,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 78,0 мг. Оболочка пленочная: готовая водорастворимая пленочная оболочка - 15,0мг. (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 25,0%, коповидон (кополивидон) - 22,5%, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000) - 9,5%, глицерил каприлокапрат - 3,0%, полидекстроза - 15,0%, титана диоксид - 25,0%).