Лизиноприл в Волгограде

-        Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами);

-        хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения пациентов, принимающих сердечные гликозиды и/или диуретики);

-        раннее лечение острого инфаркта миокарда (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);

-        диабетическая нефропатия (снижения альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа при нормальном АД и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией).

Всасывание

После приема внутрь лизиноприл всасывается из желудочно-кишечного тракта в среднем на 30%, но абсорбция может варьировать от 6 до 60%. Биодоступность составляет 25%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.

Распределение

Лизиноприл незначительно связывается с белками плазмы крови. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) равная 90 нг/мл достигается через 7 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл практически не метаболизируется в организме.

Выведение

Выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения (T_1/2) составляет 12 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения C_max в плазме крови и увеличение T_1/2.

У пациентов пожилого возраста концентрация препарата в плазме крови и площадь под кривой «концентрация–время» в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.

У пациентов с циррозом печени биодоступность снижается на 30%, а КК на 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Механизм действия

Лизиноприл ингибирует АПФ у человека и животных. АПФ — это пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Благоприятные эффекты лизиноприла при гипертензии и сердечной недостаточности, по-видимому, являются результатом подавления РААС. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что ведет к снижению вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Снижение последнего может привести к небольшому увеличению содержания калия в сыворотке. У пациентов с гипертензией при нормальной функции почек, получавших только лизиноприл в течение до 24 нед, среднее повышение уровня калия в сыворотке составляло приблизительно 0,1 мэкв/л, однако примерно у 15% пациентов увеличение превышало 0,5 мэкв/л, а примерно у 6% — снижение более 0,5 мэкв/л. В том же исследовании у пациентов, получавших лизиноприл и гидрохлоротиазид сроком до 24 нед, среднее снижение уровня калия в сыворотке крови составляло 0,1 мэкв/л, примерно у 4% пациентов было увеличение более 0,5 мэкв/л и примерно у 12% — снижение более 0,5 мэкв/л (см. «Меры предосторожности»). Устранение отрицательной обратной связи воздействия ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме.

АПФ идентичен кининазе — ферменту, разрушающему брадикинин. Пока не выяснено, какую роль играет повышенный уровень брадикинина, сильного вазодепрессорного пептида, в терапевтических эффектах лизиноприла.

Считается, что механизм, посредством которого лизиноприл снижает АД, заключается в основном в подавлении РААС, в то же время лизиноприл оказывает антигипертензивное действие и у пациентов с гипертензией с низким уровнем ренина. Хотя лизиноприл оказывал антигипертензивное действие у пациентов всех рас, участвовавших в исследованиях, пациенты с гипертензией негроидной расы (обычно это популяция с гипертензией с низким содержанием ренина) в среднем были менее восприимчивы к монотерапии, чем представители других рас.

Одновременный прием лизиноприла и гидрохлоротиазида дополнительно снижал АД у пациентов негроидной и ненегроидной рас, и какие-либо расовые различия в ответе АД при этом не отмечались.

Фармакодинамика

Гипертензия

Взрослые пациенты

Применение лизиноприла у пациентов с гипертензией приводит к снижению АД в положении лежа на спине и стоя примерно в одинаковой степени без компенсаторной тахикардии. Симптоматическая постуральная гипотензия обычно не наблюдается, хотя ее развития можно ожидать у пациентов с дефицитом ОЦК и/или натрия (см. «Меры предосторожности»). При одновременном применении с диуретиками тиазидного типа их действие на снижение АД примерно аддитивно.

У большинства обследованных пациентов начало антигипертензивного действия наблюдалось через 1 ч после перорального приема разовой дозы лизиноприла, при этом максимальное снижение АД достигалось через 6 ч. Хотя антигипертензивный эффект наблюдался через 24 ч после приема в рекомендованных однократных суточных дозах, эффект был более устойчивым и в среднем был значительно более выражен в некоторых исследованиях при дозах 20 мг или выше, чем при более низких дозах. Однако для всех изученных доз средний антигипертензивный эффект был значительно меньше через 24 ч после приема, чем через 6 ч после приема.

Антигипертензивный эффект лизиноприла сохраняется при длительной терапии. Резкая отмена лизиноприла не была ассоциирована с быстрым или значительным повышением АД по сравнению с уровнями до лечения.

Фармакокинетика

Взрослые пациенты

После приема внутрь C_max лизиноприла в сыворотке крови наблюдаются в течение примерно 7 ч, хотя отмечается тенденция к небольшой задержке времени, необходимого для достижения C_max в сыворотке крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. Снижение концентраций в сыворотке демонстрирует пролонгированную терминальную фазу, которая не способствует кумуляции ЛС. Эта терминальная фаза, вероятно, представляет собой насыщаемое связывание с АПФ и непропорциональна дозе. Эффективный T_1/2 лизиноприла при многократном приеме составляет 12 ч.

Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки. Лизиноприл не подвергается метаболизму и полностью выводится с мочой в неизмененном виде. Основываясь на выведении с мочой, средняя степень абсорбции лизиноприла составляет примерно 25% с большой межиндивидуальной вариабельностью (6–60%) при всех испытанных дозах (5–80 мг). На всасывание лизиноприла не влияет присутствие пищи в ЖКТ. Абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16% у пациентов со стабильной застойной сердечной недостаточностью II–IV классов по NYHA, а V_d, по-видимому, немного меньше, чем у здоровых людей.

Биодоступность лизиноприла при приеме внутрь у пациентов с острым инфарктом миокарда сходна с таковой у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек снижает элиминацию лизиноприла, который выводится в основном через почки, но это снижение становится клинически важным только при СКФ ниже 30 мл/мин. При более высоких значениях СКФ T_1/2 меняется незначительно. Однако при более выраженном нарушении C_max, C_min и T_max лизиноприла увеличиваются, и время достижения равновесного состояния пролонгируется. У пожилых пациентов в среднем (примерно вдвое) наблюдаются более высокие уровни в крови и AUC в плазме, чем у более молодых пациентов. Лизиноприл удаляется с помощью гемодиализа.

Исследования у крыс показывают, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ. Многократные дозы лизиноприла у крыс не приводят к кумуляции в каких-либо тканях. Молоко лактирующих крыс содержит радиоактивность после введения ¹⁴С-лизиноприла. При радиоактивной рентгенографии всего тела радиоактивность была обнаружена в плаценте после введения меченного препарата беременным крысам, но у плодов она не обнаруживалась.

Педиатрические пациенты

Фармакокинетику лизиноприла изучали у 29 детей с гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет с СКФ >30 мл/мин/1,73 м². После приема доз 0,1–0,2 мг/кг C_ss лизиноприла в плазме устанавливались в течение 6 ч, а степень абсорбции, основанная на выделении с мочой, составляла около 28%. Эти значения были сходны с полученными ранее у взрослых. Типичное значение перорального клиренса лизиноприла (системный клиренс/абсолютная биодоступность) у ребенка массой тела 30 кг составляет 10 л/ч и увеличивается пропорционально функции почек.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено доказательств канцерогенного эффекта при применении лизиноприла в течение 105 нед у самцов и самок крыс в дозах до 90 мг/кг/сут или в течение 92 нед у самцов и самок мышей в дозах до 135 мг/кг/сут. Эти дозы в 10 и 7 раз соответственно превышают максимальную рекомендованную суточную дозу для человека (МРСДЧ) при сравнении на основе площади поверхности тела.

Лизиноприл не проявлял мутагенности в бактериальном тесте Эймса с метаболической активацией или без нее. Он также был негативным в тесте прямой мутации на культуре клеток легких китайского хомячка. Лизиноприл не вызывал одноцепочечных разрывов ДНК в in vitro тесте с щелочной элюцией на гепатоцитах крыс. Кроме того, лизиноприл не вызывал увеличения хромосомных аберраций в тесте in vitro на клетках яичников китайского хомячка или в исследовании in vivo в клетках костного мозга мышей.

Не наблюдалось неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс, получавших до 300 мг/кг/сут лизиноприла (в 33 раза больше МРСДЧ при сравнении на основе площади поверхности тела).

Исследования у крыс показывают, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ. Многократные дозы лизиноприла у крыс не приводили к кумуляции в каких-либо тканях. Молоко лактирующих крыс содержит радиоактивность после введения ¹⁴C-лизиноприла. Радиоактивность была обнаружена в плаценте после введения меченного препарата беременным крысам при авторадиографии всего тела, но у плодов обнаружена не была.

Клинические исследования

Гипертензия

Взрослые пациенты

Два исследования зависимости эффекта от дозы при режиме приема 1 раз в день были проведены у 438 пациентов с гипертензией от легкой до умеренной степени, не принимавших диуретики. АД измеряли через 24 ч после приема дозы. У некоторых пациентов антигипертензивный эффект лизиноприла отмечался при дозе 5 мг. Однако в обоих исследованиях снижение АД произошло раньше и было бóльшим у пациентов, получавших 10, 20 или 80 мг лизиноприла. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов гипертензией от легкой до умеренной степени лизиноприл в дозах 20–80 мг сравнивали с гидрохлоротиазидом в дозах 12,5–50 мг и атенололом в дозах 50–500 мг, а у пациентов с гипертензией от умеренной до тяжелой — с метопрололом в дозах 100–200 мг. Лизиноприл превосходил гидрохлоротиазид по влиянию на сАД и  дАД в популяции, 75% которой составляли представители европеоидной расы. Лизиноприл был примерно эквивалентен атенололу и метопрололу по влиянию на дАД и несколько сильнее влиял на сАД.

Лизиноприл был схож по эффективности и побочным эффектам у пациентов молодого и старшего возраста (>65 лет). У представителей негроидной расы он был менее эффективен, чем у представителей европеоидной расы.

В гемодинамических исследованиях лизиноприла у больных с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось снижением ОПСС практически без изменения сердечного выброса и ЧСС. В исследовании с участием 9 пациентов с гипертензией после приема лизиноприла наблюдалось увеличение значения почечного кровотока, которое было незначимым. Данные нескольких небольших исследований противоречивы в отношении влияния лизиноприла на СКФ у пациентов с гипертензией с нормальной функцией почек, но предполагается, что изменения, если таковые имеются, невелики.

Показано, что у пациентов с реноваскулярной гипертензией лизиноприл хорошо переносился и снижал АД (см. «Меры предосторожности»).

Педиатрические пациенты

В клиническом исследовании с участием 115 педиатрических пациентов с гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела <50 кг ежедневно получали лизиноприл в дозе 0,625; 2,5 или 20 мг, а пациенты с массой тела ≥50 кг получали дозы 1,25; 5 или 40 мг лизиноприла ежедневно. По истечении 2 нед при приеме лизиноприла 1 раз в день снижение АД было дозозависимым с устойчивой антигипертензивной эффективностью, продемонстрированной при дозах >1,25 мг (0,02 мг/кг). Этот эффект был подтвержден в фазе отмены, когда дАД выросло примерно на 9 мм рт. ст. у пациентов, рандомизированных в группу плацебо, чем у пациентов, которые были рандомизированы для продолжения приема средней и высокой доз лизиноприла. Дозозависимый антигипертензивный эффект лизиноприла был постоянным в нескольких демографических подгруппах, включая возраст, стадию Таннера, пол и расу. В этом исследовании лизиноприл в целом хорошо переносился.

В вышеупомянутых педиатрических исследованиях лизиноприл давали либо в форме таблеток, либо в форме суспензии для тех детей и младенцев, которые не могли глотать таблетки или которым требовалась более низкая доза, чем в таблетках.

Сердечная недостаточность

В двух плацебо-контролируемых 12-недельных клинических исследованиях сравнивали добавление лизиноприла в дозе до 20 мг в день к дигиталису и только диуретикам. Сочетание лизиноприла, дигиталиса и диуретиков снижало следующие признаки и симптомы сердечной недостаточности: отеки, хрипы, пароксизмальное ночное диспноэ, растяжение яремной вены. В одном из исследований комбинация лизиноприла, дигиталиса и диуретиков уменьшала ортопноэ, присутствие третьего тона сердца и количество пациентов, отнесенных к классу III и IV по NYHA, и это улучшало переносимость физической нагрузки. Крупное (более 3000 пациентов) исследование выживаемости, испытание ATLAS, при анализе доз 2,5 и 35 мг лизиноприла у пациентов с систолической сердечной недостаточностью показало, что более высокая доза лизиноприла дает результаты по крайней мере столь же благоприятные, как и более низкая доза. В ходе базовых контролируемых клинических испытаний у пациентов, получавших дигиталис и диуретики, однократные дозы лизиноприла приводили к снижению давления заклинивания легочных капилляров, системного сосудистого  сопротивления и АД, что сопровождалось увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений ЧСС.

Острый инфаркт миокарда

Исследование Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell'Infarto Miocardico (GISSI–3) — многоцентровое контролируемое рандомизированное неслепое клиническое исследование, проведенное с участием 19394 пациентов с острым инфарктом миокарда, поступивших в отделение коронарной терапии. Оно было разработано для изучения влияния краткосрочного (6 нед) лечения лизиноприлом, нитратами, их комбинацией или отсутствием этой терапии на краткосрочную (6 нед) смертность и на долгосрочную смерть и значительное нарушение сердечной функции. Пациенты со стабильными показателями гемодинамики, поступившие в течение 24 ч с момента появления симптомов, были рандомизированы по факториальному дизайну 2x2 на 6 нед либо (1) только лизиноприл (n=4841), (2) только нитраты (n=4869), (3) лизиноприл плюс нитраты (n=4841), либо (4) открытый контроль (n=4843). Все пациенты получали стандартную терапию, включая тромболитики (72%), ацетилсалициловую кислоту (84%) и бета-адреноблокатор (31%), которая обычно используется у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Из протокола были исключены пациенты с гипотензией (сАД ≤100 мм рт. ст.), тяжелой сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком и почечной дисфункцией (креатинин сыворотки >2 мг/дл и/или протеинурия >500 мг за 24 ч). Пациенты, рандомизированные в группу лизиноприла, получали 5 мг в течение 24 ч с момента появления симптомов, 5 мг через 24 ч и после этого 10 мг ежедневно. Пациенты с исходным сАД менее 120 мм рт. ст. получали 2,5 мг лизиноприла. В случае гипотензии доза лизиноприла была уменьшена или, при возникновении выраженной гипотензии, прием лизиноприла был прекращен.

Первичными результатами испытания были общая смертность через 6 нед и комбинированная конечная точка через 6 мес после инфаркта миокарда, состоящая из числа пациентов, которые умерли, имели позднюю (4-й день) клиническую застойную сердечную недостаточность или обширное левожелудочковое повреждение, определяемое как фракция выброса ≤35% или акинетическая-дискинетическая (A–Д) оценка ≥45%. У пациентов, получавших лизиноприл (n=9646), отдельно или с нитратами, риск смерти был на 11% ниже (p=0,04) по сравнению с пациентами, которые не получали лизиноприл (n=9672) (6,4% против 7,2% соответственно) через 6 нед. Хотя пациенты, рандомизированные для приема лизиноприла на срок до 6 нед, также показали более высокие результаты по комбинированной конечной точке через 6 мес, открытый характер оценки сердечной недостаточности, существенное отсутствие контрольной эхо-ЭКГ и существенный избыточный прием лизиноприла в промежутке между 6 нед и 6 мес в группе, рандомизированной для 6 нед приема лизиноприла, не позволяют сделать вывод об этой конечной точке.

Пациенты с острым инфарктом миокарда, получавшие лизиноприл, имели более высокую (9% против 3,7%) частоту стойкой гипотензии (сАД <90 мм рт. ст. более 1 ч) и почечной дисфункции (2,4% против 1,1%) в стационаре и через 6 нед (увеличение концентрации креатинина до более чем 3 мг/дл либо в 2 раза или более от исходной концентрации креатинина в сыворотке) (см. «Побочные действия»).

С осторожностью следует применять лизиноприл одновременно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, циклоспорином — повышается риск гиперкалиемии, особенно при нарушенной функции почек. Поэтому данные комбинации следует применять только на основе индивидуального решения врача при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и функции почек.

При одновременном применении с диуретиками и другими гипотензивными средствами антигипертензивный эффект лизиноприла усиливается.

При одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (в т. ч. селективными ингибиторами циклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2)), ацетилсалициловой кислотой в дозе более 3 г/сутки, эстрогенами, а также симпатомиметиками, снижается антигипертензивное действие лизиноприла. НПВП, в том числе ЦОГ‑2, и ингибиторы АПФ увеличивают содержание калия в сыворотке крови и могут ухудшить функцию почек. Этот эффект обычно обратим.

Лизиноприл замедляет выведение препаратов лития, поэтому при одновременном применении происходит обратимое увеличение его концентрации в плазме крови, что может повышать вероятность развития нежелательных явлений, поэтому следует регулярно контролировать содержание лития в сыворотке крови.

При одновременном применении с антацидами и колестирамином снижается всасывание лизиноприла из ЖКТ.

Этанол усиливает действие лизиноприла.

При одновременном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь повышается риск развития гипогликемии.

При одновременном применении лизиноприла с вазодилататорами, барбитуратами, антипсихотическими средствами (нейролептиками), трициклическими антидепрессантами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета‑адреноблокаторами возможно усиление антигипертензивного эффекта.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота внутривенно (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Совместное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может приводить к лейкопении.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и алискиренсодержащих препаратов у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) увеличивает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими ко‑тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол) — повышенный риск развития гиперкалиемии.

У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому препарат следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм, регулярно контролируя содержание калия в плазме крови, двойной блокады РААС.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Эстрамустин

Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином увеличивает риск развития ангионевротического отека.

Ингибиторы mTOR (Mammalian Target of Rapamycin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR, например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом увеличивает риск развития ангионевротического отека.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил.

Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП‑IV) (глиптины)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП‑IV) (глиптинами), например, ситаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, вилдаглиптина увеличивает риск развития ангионевротического отека.

Внутрь, однократно утром, независимо от времени приема пищи, запивая достаточным объемом жидкости (например, стаканом воды), предпочтительно в одно и то же время.

Для обеспечения режима дозирования лизиноприла в дозе 2,5 мг рекомендуется применять ЛИЗИНОПРИЛ в таблетках по 2,5 мг или по 5 мг с риской других производителей.

Артериальная гипертензия (пациентам, не получающим другие гипотензивные средства): начальная доза — 5 мг/сут. При отсутствии эффекта дозу повышают каждые 2–3 дня на 5 мг/сут до средней терапевтической дозы 20–40 мг/сут (доза свыше 40 мг/сут обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Обычная поддерживающая доза — 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 40 мг.

Терапевтический эффект развивается через 2–4 недели от начала лечения, что следует учесть при увеличении дозы. При недостаточном клиническом эффекте возможно комбинирование препарата с другими гипотензивными средствами.

Если пациент получал предварительное лечение диуретиками, то прием этих препаратов необходимо прекратить за 2–3 дня до начала применения препарата ЛИЗИНОПРИЛ. Если это невозможно, то начальная доза препарата не должна превышать 5 мг в сутки. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 часов), так как может возникнуть выраженное снижение АД.

При реноваскулярной гипертензии или других состояниях с повышенной активностью РААС (гиповолемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, декомпенсация сердечной деятельности или тяжелая артериальная гипотензия) начальная доза составляет 2,5–5 мг в сутки (необходим контроль АД, функции почек, содержания калия).

Поддерживающую дозу, продолжая строгий регулярный контроль, следует определить в зависимости от динамики АД.

При хронической сердечной недостаточности начальная доза — 2,5 мг в сутки, дозу постепенно увеличивают (не более чем на 2,5 мг с интервалом в 3–5 дней) до поддерживающей — 5–20 мг в зависимости от АД. Максимальная суточная доза не должна превышать 20 мг.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) часто наблюдается более выраженное длительное антигипертензивное действие, что связано с уменьшением скорости выведения лизиноприла. Рекомендуется начинать терапию с 2,5 мг/сутки.

При раннем лечении острого инфаркта миокарда при стабильных показателях гемодинамики (систолическое АД не менее 100 мм рт. ст.) в первые сутки доза составляет 5 мг, затем 5 мг через сутки, 10 мг через двое суток и затем 10 мг в сутки в качестве поддерживающей терапии. У пациентов с острым инфарктом миокарда препарат следует применять в течение не менее 6 недель.

В начале лечения или в течение первых 3‑х суток после инфаркта миокарда у пациентов с низким систолическим АД (120 мм рт. ст. или ниже) применяют меньшую дозу препарата — 2,5 мг. В случае если систолическое АД ниже или равно 100 мм рт. ст. суточную дозу в 5 мг необходимо снизить временно до 2,5 мг, а при АД ниже или равно 90 мм рт. ст. препарат применять не рекомендуется.

При диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа препарат ЛИЗИНОПРИЛ применяется в дозе 10 мг в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 20 мг в сутки с целью достижения диастолического АД ниже 75 мм рт. ст. в положении «сидя». Пациентам с сахарным диабетом 2 типа препарат применяют в той же дозе, с целью достижения диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. в положении «сидя».

При почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на гемодиализе, начальную дозу устанавливают в зависимости от КК. Поддерживающая доза определяется в зависимости от АД (под контролем функции почек, содержания калия и натрия в сыворотке крови).

При стойкой артериальной гипертензии показана длительная поддерживающая терапия по 10–15 мг/сут.

Симптомы

Выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность, ощущение сердцебиения, брадикардия, тахикардия, кашель, нарушения водно-электролитного баланса, гипервентиляция легких.

Лечение

Симптоматическая терапия, внутривенное введение жидкости, контроль АД, водно-электролитного баланса и его нормализации; контроль функции сердечно-сосудистой и дыхательной системы.

Лизиноприл может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

-        Повышенная чувствительность к лизиноприлу, другим компонентам препарата или другим ингибиторам АПФ;

-        ангионевротический отек в анамнезе (в т. ч. и от применения других ингибиторов АПФ); наследственный отек Квинке и/или идиопатический ангионевротический отек;

-        возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);

-        одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);

-        одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;

-        одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

С осторожностью

Тяжелые нарушения функции почек, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией; состояние после трансплантации почки; азотемия; гиперкалиемия; аортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; первичный гиперальдостеронизм; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания (в т. ч. недостаточность мозгового кровообращения); ишемическая болезнь сердца (ИБС); коронарная недостаточность; аутоиммунные заболевания соединительной ткани (в т. ч. склеродермия, системная красная волчанка); угнетение костномозгового кроветворения; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК), гиповолемические состояния (в том числе в результате диареи, рвоты); применение у пациентов, находящихся на диете с ограничением поваренной соли; у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); митральный стеноз; одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов к ангиотензину II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности); сахарный диабет; применение у пациентов негроидной расы; проведение десенсибилизирующей терапии к яду перепончатокрылых; гемодиализ; аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстран сульфата; острый инфаркт миокарда.

Применение лизиноприла во время беременности, у женщин, планирующих беременности, а также у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции, противопоказано.

При установлении факта беременности прием препарата следует прекратить как можно раньше. Лизиноприл проникает через плаценту. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть).

Данных о негативном влиянии препарата на плод в случае применения в I триместре нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Женщины, планирующие беременность, не должны принимать ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о потенциальной опасности применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл. Были описаны случаи олигогидрамниона, предположительно вследствие нарушения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, черепно-лицевой деформации, гипопластическому развитию легких.

Данных о проникновении лизиноприла в грудное, молоко нет. При необходимости применения препарата ЛИЗИНОПРИЛ в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Отпускают по рецепту.

Артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванной терапией диуретиками, уменьшением содержания поваренной соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У пациентов ХСН с одновременной почечной недостаточностью или без нее, возможно выраженное снижение АД. Это чаще выявляется у пациентов с тяжелой ХСН, как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушения функции почек. У таких пациентов лечение лизиноприлом надо начинать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков).

Подобных правил надо придерживаться при назначении пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата после стабилизации АД.

При применении лизиноприла у некоторых пациентов с ХСН, но с нормальным или пониженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения лечения.

До начала лечения препаратом ЛИЗИНОПРИЛ, по возможности, следует нормализовать содержание натрия и/или восполнить ОЦК, тщательно контролировать действие начальной дозы лизиноприла на пациента.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК менее 80 мл/мин) начальная доза лизиноприла должна быть изменена в соответствии с КК (см. раздел «Способ применения и дозы»). Регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в плазме крови является обязательной тактикой лечения таких пациентов.

У пациентов с ХСН артериальная гипотензия может привести к ухудшению функции почек. У таких пациентов отмечались случаи острой почечной недостаточности, обычно обратимой.

Стеноз почечной артерии

В особенности при двустороннем стенозе, или при наличии стеноза артерии единственной почки, а также при недостаточности кровообращения вследствие недостатка натрия и/или жидкости, применение препарата может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой после отмены препарата.

При остром инфаркте миокарда

Показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства, бета‑адреноблокаторы).

ЛИЗИНОПРИЛ возможно применять совместно с внутривенным введением или с применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина, нитроглицерином под язык.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижении АД, лизиноприл блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД.

У пациентов пожилого возраста та же самая доза приводит к более высокой концентрации препарата в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы.

Поскольку нельзя исключить потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, требуется периодический контроль картины крови.

Анафилактоидные реакции отмечаются и у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных диализных мембран (например, AN69^®), которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях надо рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого гипотензивного средства.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

ЛИЗИНОПРИЛ, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом.

Анафилактические реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например ядом перепончатокрылых насекомых. Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать применения ингибиторов АПФ пациентам, получающим иммунотерапию пчелиным ядом. Тем не менее, данной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ до начала процедуры десенсибилизации.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, который может возникнуть в любой период лечения, редко отмечался у пациентов, принимающих ингибитор АПФ, включая лизиноприл. В этом случае лечение препаратом необходимо как можно скорее прекратить, а за пациентом установить наблюдение до полной регрессии симптомов.

Ангионевротический отек с отеком гортани может быть летальным. Отек языка, надгортанника или гортани может быть причиной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо немедленно проводить соответствующую терапию (0,3–0,5 мл 1:1000 раствора эпинефрина (адреналина) подкожно) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

В случаях, когда отек локализуется только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно применение антигистаминных средств.

Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, которые имеют в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный отек. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и с нормальным содержанием C1‑эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Сухой кашель

При применении ингибиторов АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Этнические различия

Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, ЛИЗИНОПРИЛ менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Двойная блокада РААС

Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у восприимчивых пациентов особенно при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые влияют на эту систему.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом

При применении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Нарушение функции печени

Применение ингибиторов АПФ может приводить к развитию холестатической желтухи с прогрессированием вплоть до фульминантного некроза печени, поэтому необходимо прекратить прием препарата при повышении активности «печеночных» трансаминаз и появлении симптомов холестаза.

Гиперкалиемия

Во время терапии ингибиторами АПФ, в том числе лизиноприлом, может развиться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (например, снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилодид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли и применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин). Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Одновременное применение перечисленных выше препаратов необходимо проводить с осторожностью.

Влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами

Нет данных о влиянии лизиноприла на способность к управлению транспортными средствами и управлению механизмами, примененного в терапевтических дозах, однако необходимо учитывать, что возможно возникновение головокружения, поэтому следует соблюдать осторожность.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10%; часто — не менее 1%, но менее 10%; нечасто — не менее 0,1%, но менее 1%; редко — не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко — менее 0,01%; частота неизвестна — частоту возникновения нежелательных явлений невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: головокружение, головная боль (5–6% пациентов), слабость, диарея, сухой кашель (3%), тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, кожная сыпь, боль в груди (1–3%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия;

Нечасто — острый инфаркт миокарда, тахикардия, ощущение сердцебиения; синдром Рейно;

Редко — брадикардия, тахикардия, усугубление симптомов течения ХСН, нарушение атриовентрикулярной проводимости;

Частота неизвестна — боль в груди.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головокружение, головная боль;

Нечасто — лабильность настроения, парестезия, нарушения сна, инсульт;

Редко — спутанность сознания, астенический синдром, судорожные подергивания мышц конечностей и губ, сонливость;

Частота неизвестна — депрессия, растерянность.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — диарея, рвота;

Нечасто — тошнота, диспепсия, изменения вкуса, боль в животе;

Редко — сухость слизистой оболочки полости рта;

Очень редко — панкреатит, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая), гепатит, печеночная недостаточность, интестинальный отек, анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко — артралгия/артрит, миалгия.

Со стороны системы кроветворения

Редко — снижение гемоглобина, гематокрита;

Очень редко — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, эритропения, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания, угнетение функции костного мозга.

Со стороны дыхательной системы

Часто — кашель;

Нечасто — ринит;

Очень редко — синусит, бронхоспазм, диспноэ, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, одышка.

Со стороны кожных покровов

Нечасто — кожный зуд, сыпь;

Редко — ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, гортани; крапивница, алопеция, псориаз, васкулит;

Очень редко — повышенное потоотделение, пузырчатка, фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона, псевдолимфома кожи.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — нарушение функции почек;

Нечасто — уремия, острая почечная недостаточность;

Очень редко — анурия, олигурия;

Частота неизвестна — протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто — импотенция;

Редко — гинекомастия.

Со стороны обмена веществ

Очень редко — гипогликемия.

Со стороны лабораторных показателей

Нечасто — повышение концентрации мочевины в крови, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз;

Редко — гипербилирубинемия, гипонатриемия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), ложноположительные результаты теста на антинуклеарные антитела;

Очень редко — снижение концентрации глюкозы.

Прочие

Лихорадка (имеются сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома, который может включать в себя лихорадку, миалгию, артралгию/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, увеличение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз, возможно развитие кожной сыпи, реакции фоточувствительности или других кожных проявлений), нарушение развития плода, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

• I21 - Острый инфаркт миокарда
• I10 - Эссенциальная [первичная] гипертензия
• I15 - Вторичная гипертензия
• I50.0 - Застойная сердечная недостаточность
• N08.3 - Гломерулярные поражения при сахарном диабете (E10-E14+ с общим четвертым знаком .2)

1 таб.

лизиноприла дигидрат 21.78 мг,

 что соответствует содержанию лизиноприла 20 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 227.12 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, крахмал кукурузный - 27.9 мг, магния стеарат - 3.2 мг.