Клопидогрел 75 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 90 шт Биоком в Новосибирске

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий.

В комбинации с Ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у больных, подвергающихся стентированию.

Клопидогрел быстро всасывается после неоднократного приема по 75 мг в день.

Биодоступность — высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и уже через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы — 98–94%.

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Активный метаболит — неактивное производное карбоксиловой кислоты, время достижения максимальной концентрации (ТС_max) которого, после повторных пероральных доз 75 мг, достигается через 1 час (средняя максимальная концентрация (С_max) — около 3 мг/л).

Около 50% препарата выводится почками и приблизительно 46% кишечником в течение 120 часов после введения. Период полувыведения (Т_1/2) основного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 часов. Концентрации выделяемых почками метаболитов — 50%.

Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина (КК) 5–15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеванием почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Фармакодинамика

Установлена роль тромбоцитов в патофизиологии атеросклеротических заболеваний и атеротромботических событий. Долгосрочное профилактическое применение антитромбоцитарных ЛС способствует предотвращению развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, заболеваний периферических артерий, приносит пользу при необходимости проведения шунтирования сосудов или ангиопластики и для предотвращения смерти от сосудистых причин у пациентов с повышенным риском таких исходов, в т.ч. с установленным атеросклерозом или атеротромбозом в анамнезе. Клопидогрел является специфическим ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого ингибирует агрегацию тромбоцитов. Для превращения в активный метаболит клопидогрел должен метаболизироваться ферментами CYP450. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание АДФ с его рецепторами P2Y12 на тромбоцитах и последующую опосредованную АДФ активацию комплекса GPIIb/IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Также путем блокирования усиления активации тромбоцитов высвобожденным АДФ ингибируется агрегация тромбоцитов, индуцируемая агонистами, отличными от АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с участием изоферментов CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или могут быть подвержены ингибированию другими ЛС, не у всех пациентов может наблюдаться адекватное ингибирование тромбоцитов.

Клопидогрел не ингибирует активность ФДЭ. Ацетилсалициловая кислота ингибирует ферментативный путь ЦОГ, предотвращая выработку ПГ и, таким образом, синтез тромбоксана А2, который индуцирует агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел действует на рецепторы АДФ, а ацетилсалициловая кислота — на другие рецепторы, тем самым ингибируя различные пути активации и агрегации тромбоцитов. Поэтому существует возможность синергического действия этих ЛС.

Клопидогрел необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов. Поэтому его действие сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (приблизительно 7–10 дней) и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей их жизненному циклу. Однократного введения недостаточно для достижения желаемого терапевтического эффекта. Статистически значимое и дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечалось через 2 ч после однократного применения клопидогрела. Повторные дозы 75 мг/сут приводили к ингибированию АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, наблюдавшейся с первого дня. Состояние равновесия достигалось между 3-м и 7-м днями. В этом состоянии при дозе 75 мг/сут средний наблюдаемый уровень ингибирования составлял от 40 до 60%. Уровень агрегации и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям в течение 5–7 дней после прекращения применения. Точная корреляция между ингибированием агрегации тромбоцитов, увеличением времени кровотечения и предотвращением атеротромботических событий не установлена. Клинический эффект нагрузочной дозы клопидогрела оценивали в исследовании CURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий). Преимущества совместного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в исследовании CURE были очевидны в течение 24 ч после рандомизации.

Фармакокинетика

Средние значения C_max, T_1/2 и AUC_0–∞ клопидогрела после разовой дозы составили 2,2–2,5 нг/мл, 6 ч и 2,7 нг·ч/л соответственно.

Абсорбция

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови наблюдалась примерно через 45 мин после приема.

На основании данных экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, абсорбция составляет не менее 50%. Применение клопидогрела во время еды не приводило к существенным изменениям его биодоступности, оцениваемой по фармакокинетике основного циркулирующего метаболита.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются in vitro с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно). Связывание было не насыщаемым в условиях in vitro до концентрации 100 мкг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется печенью. В исследованиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизировался в основном двумя путями: один с участием эстераз, который приводил к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), а другой опосредовывался несколькими изоферментами CYР450. Клопидогрел сначала метаболизировался до промежуточного 2-оксоклопидогрела, последующая биотрансформация которого приводила к образованию активного тиольного производного. Активный метаболит образуется в основном с участием CYP2C19 и нескольких других изоферментов CYP450, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов.

C_max активного метаболита в два раза выше после однократной нагрузочной дозы клопидогрела, равной 300 мг, чем после четырех дней применения поддерживающей дозы 75 мг. T_max составляет примерно 30–60 мин.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴C-клопидогрела у людей примерно 50% радиоактивности выводилось с мочой и примерно 46% — с калом в течение 5 дней после приема. После однократного приема внутрь в дозе 75 мг T_1/2 клопидогрела составлял приблизительно 6 ч. T_1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 ч после однократного и повторного введения. Ковалентное связывание с тромбоцитами составляло 2% от всего количества радиоактивной метки с периодом полураспада 11 дней.

Особые группы населения

Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения у добровольцев пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с молодыми пациентами. Пожилым людям коррекция дозы не требуется.

Дети. Информация отсутствует.

Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем действие клопидогрела у мужчин и женщин (10 мужчин и 10 женщин), у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. В исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических событий) частота клинических исходов была одинаковой у мужчин и женщин.

Раса. Распространенность аллелей CYP2C19, которые приводят к промежуточному и медленному метаболизму с участием CYP2C19, различается в зависимости от этнической принадлежности. Имеются ограниченные данные по представителям монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое влияние генотипирования этого изофермента на клинические исходы.

Почечная недостаточность. После приема повторных доз 75 мг/сут у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–60 и 5–15 мл/мин соответственно) наблюдалось 25%-ное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Хотя этот эффект был ниже, чем обычно наблюдаемый у здоровых людей, увеличение времени кровотечения было таким же, как и у здоровых добровольцев. Поскольку не наблюдалось различий в C_max как для клопидогрела, так и для основного циркулирующего метаболита, компенсаторный феномен, т.е. экскреция с желчью, который наблюдался у животных, может объяснить более низкие значения AUC, наблюдаемые у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. После приема повторных доз клопидогрела 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с нарушением функции печеници класса А или В (от легкой до умеренной) наблюдалось несколько более высокое содержание основного активного циркулирующего метаболита клопидогрела по сравнению со здоровыми лицами. Однако ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и среднее удлинение времени кровотечения были одинаковыми в обеих группах.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита, 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и его антитромбоцитарные эффекты, измеренные с помощью анализа агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Генетические варианты других ферментов CYP450 также могут влиять на образование активного метаболита клопидогрела. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 нефункциональны. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей пониженной функции у представителей европеиоидной (85%) и монголоидной (99%) рас, относящихся к медленным метаболизаторам. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациенты-медленные метаболизаторы обладают двумя нефунуциональными аллелями, как указано выше. По опубликованным данным, частота генотипов CYP2C19 с медленным метаболизмом составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% у афроамериканцев и 14% у китайцев.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп метаболизаторов CYP2C19 (сверхбыстрые, сильные, промежуточные и медленные), оценивали фармакокинетические и антитромбоцитарные параметры при применении клопидогрела в дозах 300 мг, затем 75 мг/сут и 600 мг, затем 150 мг/сут, в общей сложности в течение 5 дней (состояние равновесия). Снижение воздействия активного метаболита и ингибирования агрегации тромбоцитов наблюдалось у медленных метаболизаторов по сравнению с другими группами. Когда медленные метаболизаторы получали клопидогрел в режиме 600, затем 150 мг/сут, воздействие активного метаболита и антитромбоцитарный ответ были выше, чем при режиме 300, затем 75 мг/сут (таблица 1). Соответствующий режим дозирования для этой популяции пациентов в этом клиническом исследовании не установлен.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры активного метаболита и антитромбоцитарный ответ в зависимости от статуса метаболизатора CYP2C19 (здоровые добровольцы) (среднее значение, в скобках стандартное отклонение)

Одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, АСК, гепарина совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений.

При одновременном применении с НПВП может повышаться риск кровотечений.

Одновременный прием с ингибиторами CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.

Активный метаболит клопидогрела ингибирует активность изофермента CYP2C9, в результате чего могут повышаться концентрации фенитоина, толбутамида и НПВП в плазме.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий — по 75 мг 1 раз в сутки.

У больных с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней по 35-й день инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом — в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта.

Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) — начинают с однократного приема нагрузочной дозы — 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с АСК в дозах 75–325 мг/сут, рекомендуемая доза – 100 мг/сут). Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения до 1 года.

Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) — по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков).

Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 нед. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.

Опыт применения у пациентов с ХПН или умеренной степенью печеночной недостаточности ограничен.

Передозировка клопидогрелом может привести к удлинению времени кровотечения и последующим осложнениям. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.

Не обнаружено антидотов фармацевтической активности клопидогрела.

Если, необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Тяжелая печеночная недостаточность.

Активное патологическое кровотечение (пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Беременность и период лактации.

С осторожностью

Умеренная печеночная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность (ХПН), патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в том числе, травма, операции), одновременный прием АСК, варфарина, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, наследственное снижение функции изофермента CYP2C19.

В виду отсутствия данных, не рекомендуется принимать клопидогрел во время беременности и лактации.

Отпускают по рецепту.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, с риском выраженного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве, у пациентов, имеющих повреждения, склонные к кровотечению (особенно желудочно-кишечные и внутриглазные), а также у пациентов, получающих АСК, нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций. Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (в сочетании с АСК или без нее), кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства.

После приема клопидогрела тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) обнаруживалась очень редко, иногда после кратковременного применения. Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП — потенциально смертельное состояние, требующее немедленного лечения, в том числе с применением плазмафереза.

Из-за отсутствия данных клопидогрел нельзя рекомендовать при острых (менее 7 дней) ишемических инсультах.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому этим больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза, опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Способность управления транспортными средствами

Клопидогрел может вызвать побочные эффекты со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, системное головокружение, спутанность сознания, галлюцинации), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и на занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Кровотечение — наиболее частая реакция, которая встречается на протяжении первого месяца приема препарата. Случаи сильного кровотечения зарегистрированы у пациентов, принимающих клопидогрел одновременно с АСК или клопидогрел с АСК и гепарином (см. раздел «Особые указания»).

Частота побочных эффектов определена согласно следующим определениям: очень часто — более 1/10, часто — более 1/100 и менее 1/10, нечасто — более 1/1000 и менее 1/100, редко — более 1/10000 и менее 1/1000, очень редко — менее 1/10000, включая единичные случаи. В пределах каждого класса частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Со стороны органов кроветворения: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, в т.ч. выраженная; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия в т.ч. апластическая, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения.

Аллергические реакции: очень редко — анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезии, внутричерепное кровотечение, в т.ч. с летальным исходом; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкуса.

Со стороны органов чувств: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву, глаза, сетчатку; редко — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гематома; очень редко — тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовое кровотечение; очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из ЖКТ; нечасто — язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — забрюшинное кровотечение; очень редко — панкреатит, колит, в т.ч. язвенный или лимфоцитарный, стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом.

Со стороны кожных покровов: часто — подкожные кровоизлияния; нечасто — кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко — ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экзема, красный плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, гиперкреатининемия.

Лабораторные показатели: нечасто – удлинение времени кровотечения.

Прочее — очень редко: артралгия, артрит, миалгия, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, повышение температуры, нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина крови, гломерулонефрит, лихорадка, гемартроз, гематурия.

• I20.0 - Нестабильная стенокардия
• I21 - Острый инфаркт миокарда
• I24.9 - Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
• I25.1 - Атеросклеротическая болезнь сердца
• I48 - Фибрилляция и трепетание предсердий
• I63 - Инфаркт мозга
• I69.3 - Последствия инфаркта мозга
• I70 - Атеросклероз
• I74 - Эмболия и тромбоз артерий
• Z95.5 - Наличие коронарного ангиопластичного имплантата и трансплантата