Ролитен 2 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 30 шт в Вологде

Гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанием мочи.

Всасывание

После приема препарата внутрь толтеродин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация (С_mах) в сыворотке крови достигается через 1–3 часа. Величина С_mах повышается пропорционально дозе толтеродина в интервале от 1 до 4 мг. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц со сниженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) и 17% у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов).

Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5‑гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.

Распределение

Равновесная концентрация достигается в течение 2 суток. Объем распределения толтеродина — 113 литров.

Метаболизм

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5‑гидроксиметильного метаболита. Дальнейший метаболизм ведет к образованию 5‑карбоксильной кислоты и ее N‑дезалкилированных метаболитов.

У лиц с пониженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) толтеродин не метаболизируется до активного 5‑гидроксиметильного метаболита, а подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N‑дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Толтеродин и 5‑гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орзомукотидом; несвязанные фракции составляют 3,7% и 36% соответственно.

Выведение

Системный клиренс толтеродина у лиц с повышенным метаболизмом составляет около 30 л/час, а период полувыведения (Т_1/2) 2–3 часа. T_1/2 5‑гидроксиметильного метаболита составляет 3–4 часа. После выведения ¹⁴С‑толтеродина примерно 77% радиоактивной метки выводится с мочой и 17% — с калом, при этом не менее 1% — в неизменном виде и около 4% в виде активного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий ему дезалкилированный метаболит составляют около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Снижение клиренса и удлинение Т_1/2 (до 10 часов) толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом ведет к повышению его концентрации (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5‑гидроксиметильного метаболита. Вследствие этого величина площади под кривой «концентрация/время» (AUC) толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом близка к сумме величин AUC толтеродина и его активного 5‑гидроксиметильного метаболита у пациентов с повышенным метаболизмом при одинаковом режиме дозирования. Следовательно, безопасность, переносимости и клинический эффект препарата одинаковы, независимо от фенотипа.

Величина AUC толтеродина и его активного 5‑гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у пациентов с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5‑гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин.). Содержание в плазме крови других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

Конкурентный антагонист м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Толтеродин и его активный 5-гидроксиметильный метаболит высокоспецифичны в отношении мускариновых рецепторов и не оказывают влияния на другие рецепторы; обладают селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез).

Снижает сократительную активность мочевого пузыря, а также уменьшает слюноотделение. Уменьшает давление детрузора, подавляет непроизвольное выделение мочи, увеличивает интервал между мочеиспусканиями, увеличивает объем выделяемой мочи, способствует исчезновению или ослаблению императивных позывов. Терапевтический эффект достигается через 4 нед.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено повышения риска возникновения опухолей у мышей и крыс при использовании доз толтеродина, в 9–14 раз превышающих МРДЧ. Не выявлено мутагенных эффектов толтеродина в ряде тестов, включая тест Эймса (с использованием штаммов Salmonella typhimurium и двух штаммов Escherichia coli), тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, тест на хромосомные аберрации с использованием лимфоцитов человека, микроядерный тест на клетках костного мозга мышей.

При введении самкам мышей толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания (системная экспозиция у животных в 15 раз выше, чем у человека при пересчете на AUC) влияния на фертильность и репродуктивную активность не отмечено. Введение самцам мышей доз толтеродина 30 мг/кг/сут не приводило к нарушению фертильности.

У собак наблюдалось удлинение интервала QT при высоких концентрациях толтеродина или его основного метаболита (в 50–100 раз выше терапевтического уровня). В клинических наблюдениях не обнаружено удлинения интервала QT в большой репрезентативной выборке пациентов при применении в рекомендованных дозах.

После приема внутрь быстро адсорбируется, T_max обычно составляет 1–3 ч. C_max повышается пропорционально дозе в интервале доз от 1 до 4 мг. Биодоступность составляет 65% у людей с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов. Экстенсивно метаболизируется, в основном при участии изофермента CYP2D6 печени, с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. Системный клиренс — около 30 л/час, Т_1/2 составляет 2–3 ч. Т _1/2 5-гидроксиметильного метаболита — 3–4 ч.

У людей с пониженным метаболизмом (в случае недостаточности CYP2D6 — эту субпопуляцию называют еще «слабыми метаболизантами», составляют приблизительно 7% популяции, в противоположность другой, называемой «экстенсивными метаболизантами») толтеродин подвергается дезалкилированию с участием изофермента CYP3A4, в результате чего образуется фармакологически неактивный N-дезалкилированный толтеродин. Снижение клиренса и удлинение Т_1/2 (около 10 ч) у людей с пониженным метаболизмом ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз). С белками плазмы связывается 96,3% толтеродина (преимущественно с кислым альфа₁-гликопротеином) и 64% 5-гидроксиметильного метаболита. Поскольку связывание толтеродина и его активного метаболита с белками различно, суммарные свободные концентрации в сыворотке в состоянии равновесия сходны у экстенсивных и слабых метаболизантов. Объем распределения — (113±26,7) л (при в/в введении в дозе 1,28 мг). Экскретируется с мочой (77%) и с фекалиями (17%). Менее 1% выводится в неизмененном виде, 5–14% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. При недостаточности изофермента CYP2D6 менее 2,5% выделяется в неизмененном виде, и менее 1% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита.

При сочетанном применении препарата Ролитен^® с другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, возможно усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов.

При одновременном применении препарата Ролитен^® с М‑холиномиметиками терапевтическое действие может снижаться.

При сочетанном применении препарата Ролитен^® с метоклопрамидом и цизапридом возможно ослабление действия последних.

Возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются системой цитохромов P₄₅₀ (CYP2D6 и CYP3A4) или ингибируют их. Однако, совместное применение препарата Ролитен^® с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося сильным ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5‑гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия. Следует избегать одновременного лечения сильными ингибиторами CYP3A4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин), ингибиторы протеазы или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол).

При проведении клинических исследований установлено отсутствие взаимодействия препарата Ролитен^® с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Клиническое исследование с применением метаболических зондов не дало никаких указаний на то, что толтеродин способен ингибировать CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 или CYP1A2.

Препарат назначают внутрь по 2 мг 2 раза в сутки.

В случае развития побочных эффектов доза толтеродина может быть снижена до 1 мг 2 раза в сутки (для обеспечения указанного режима дозирования следует применять лекарственные препараты толтеродина в дозировке 1 мг других производителей).

Через 2–3 месяца после начала лечения следует оценить эффективность терапии.

Наибольшая доза, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг толтеродина L‑тартрата за 1 прием.

Симптомы

Наиболее важными симптомами, отмечаемыми при передозировке, были нарушения аккомодации и болезненные позывы на мочеиспускание. Возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, задержка мочи, расширение зрачков, удлинение интервала QT.

Лечение

Промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия: при выраженных центральных антихолинергических эффектах (в т.ч. галлюцинациях) — антихолинэстеразные средства; при судорогах или выраженном возбуждении — бензодиазепины; при тахикардии — бета‑адреноблокаторы; при дыхательной недостаточности — искусственное дыхание; при задержке мочеиспускания — катетеризация; при расширении зрачков — пилокарпин в виде глазных капель и/или перевод пациента в темное помещение. При передозировке предпринимаются необходимые мероприятия, направленные на коррекцию удлинения интервала QT.

-        Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;

-        задержка мочи;

-        закрытоугольная глаукома (неподдающаяся лечению);

-        миастения gravis;

-        тяжелый язвенный колит;

-        мегаколон;

-        беременность;

-        период грудного вскармливания;

-        детский возраст до 18 лет;

-        тяжелое нарушение функции почек (СКФ ≤30 мл/мин.);

-        нарушение функции печени.

Меры предосторожности при применении

-        Выраженная инфравезикальная обструкция мочевыводящих путей;

-        обструктивные заболевания ЖКТ;

-        автономная нейропатия;

-        грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;

-        риск снижения перистальтики ЖКТ;

-        применение у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT:

·         удлинение интервала QT в анамнезе;

·         нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия);

·         брадикардия;

·         заболевания сердца в анамнезе;

·         одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал QT, например, антиаритмические препараты класса IA или класса III;

-        одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

По рецепту.

Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

Препарат следует принимать с осторожностью: при выраженной инфравезикальной обструкции мочевыводящих путей, обструктивных заболеваниях ЖКТ, автономной нейропатии, грыже пищеводного отверстия диафрагмы; риске снижения перистальтики ЖКТ; при применении у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT (удлинение интервала QT в анамнезе, нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия), брадикардия, заболевания сердца в анамнезе), при одновременном применении лекарственных средств, способных удлинять интервал QT, например, антиаритмических препаратов класса IA или класса III, при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

Ролитен^® не рекомендуют назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Ролитен^®.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами

Поскольку Ролитен^® может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Толтеродин может вызывать легкие или умеренно выраженные антимускариновые эффекты, такие как сухость во рту, диспепсия и снижение выделения слезной жидкости.

По частоте побочные эффекты были разделены согласно критериям ВОЗ на следующие категории: очень часто (≥1 : 10); часто (≥1 : 100 и <1 : 10); нечасто (≥1 : 1000 и <1 : 100); редко (≥1 : 10000 и <1 : 1000); очень редко (<1 : 10000); частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль;

Часто — головокружение, сонливость, нервозность, парестезия;

Нечасто — нарушение памяти;

Частота неизвестна — нарушение сознания, галлюцинации, дезориентация, беспокойство.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — сухость во рту;

Часто — диспепсия, диарея, запор, боли в животе, метеоризм, рвота;

Нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — бронхит;

Частота неизвестна — синусит.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности;

Частота неизвестна — анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — нарушения зрения, включая нарушение аккомодации, ксерофтальмия (сухость склер).

Нарушения со стороны сердца

Часто — ощущение сердцебиения;

Нечасто — тахикардия, сердечная недостаточность, аритмия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — дизурия, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — вертиго, слабость, усталость, увеличение массы тела, периферические отеки, боли в груди, сухость кожных покровов;

Частота неизвестна — ангионевротический отек, приливы крови к коже лица.

• N31.1 - Рефлекторный мочевой пузырь, не классифицированный в других рубриках
• N39.3 - Непроизвольное мочеиспускание
• R32 - Недержание мочи неуточненное
• R39.1 - Другие трудности, связанные с мочеиспусканием